Витамин в пролиферации клеток

Пролиферация: с атипией клеток и без — что это, когда опасна, локализации

Под пролиферацией понимают процесс деления клеток, приводящий к увеличению объема ткани. Наиболее активно пролиферация происходит в эмбриональном периоде, когда клетки формирующегося зародыша непрерывно и интенсивно делятся. Этот процесс регулируется гормонами и биологически активными субстанциями, которые способны как усиливать ее (факторы роста), так и ослаблять.

Увидеть термин «пролиферация» в заключениях специалистов, многие тот час же пытаются найти значение этого слова, одновременно испытывая беспокойство по поводу возможного неблагополучия, однако паниковать не стоит: пролиферация – это еще не болезнь.

Клетки многих тканей нуждаются в постоянном обновлении, это естественный физиологический процесс, реализуемый посредством деления. Особенно выражено обновление клеток в коже, слизистых оболочках пищеварительного тракта, дыхательной системы, матки. То есть пролиферация в этих тканях – явление нормальное и необходимое.

С другой стороны, чрезмерное размножение клеток не может считаться нормой и приобретает патологические черты.

Наиболее часто пролиферация служит проявлением воспалительного процесса (гастрит, цервицит), повреждений (после операций, травм), опухоли. Усиление пролиферации лежит в основе разрастания тканей в новообразованиях, при гиперпластических процессах. Предраковые изменения, в том числе дисплазия, также сопровождаются повышенной пролиферацией клеток.

Если при воспалительных изменениях или травматических повреждениях пролиферация носит обычно преходящий характер и призвана восстановить ткань до нормы, то в случае опухолей она приобретает иное значение. При новообразованиях пролиферация не только избыточна, но и безостановочна, клетки делятся непрерывно, приводя к появлению и росту опухоли. Предела такой пролиферации не существует, как нет предела и клеточному делению в опухоли.

Пролиферация нередко сопровождается атипией, то есть размножающиеся клетки обретают несвойственные им черты, изменяются внешне и функционально. Атипия говорит о возможной предраковой трансформации. Появление у клеток нехарактерных черт при усиленной пролиферации неудивительно: быстрое размножение создает условия для генетических мутаций, а клетки не успевают как следует созреть. В этом случае количество не означает качество, и в стремительно размножающемся клоне клеток рано или поздно появляются аномальные, мутировавшие элементы.

Факт высокой вероятности атипии при клеточной пролиферации делает этот процесс потенциально опасным, поэтому врачи относятся к нему настороженно. Если клетки изменили свой вид или свойства, можно говорить о предраке и нужно срочно принимать меры по ликвидации патологического очага.

развитие рака – неконтролируемая пролиферация с атипией

В заключениях морфологов можно встретить указание на степень выраженности процессов пролиферации. Этот показатель довольно субъективен, ведь четких критериев, позволяющих отличить эти степени, не существует. Более того, в одних органах умеренная пролиферация может считаться нормой, в то время как в других даже слабое усиление клеточного деления вызывает беспокойство. В этой связи, пациентам не стоит слишком акцентироваться на степени, но если речь идет о патологической пролиферации, то понятно, что чем она сильнее, тем хуже.

Видео: о делении клеток и развитии рака

Пролиферация в гинекологии (эндометрия и шейки матки)

Пожалуй, наиболее часто с явлением пролиферации сталкиваются врачи акушеры-гинекологи. Деление клеток в женских половых органах очень активно происходит в норме и еще более интенсивно – при патологии. О наличии пролиферации говорится в заключении гистологического исследования слизистой оболочки тела матки или шеечного канала, фрагмента шейки, удаленного путем конизации.

На основании заключения гинеколог делает выводы о норме или патологии, а женщина, получающая результат на руки, стремится подробнее узнать о сути пролиферации. Не секрет, что многие специалисты не слишком разговорчивы и не пускаются в подробные объяснения смысла отдельных терминов, поэтому попробуем разобраться, что может означать пролиферация в матке и что с этим делать.

Матка в разных отделах имеет неодинаковое строение и различную выстилку. Так, шейка в наружной части покрыта многослойным плоским эпителием, цервикальный канал выстлан цилиндрическим, а слизистая тела органа (эндометрий) – сложно устроенная железистая ткань. На протяжении менструального цикла матка испытывает на себе колебания половых гормонов и готовится к потенциальной беременности, поэтому пролиферация – не только нормальный, но и жизненно необходимый механизм, обеспечивающий изменение эндометрия для комфортной имплантации.

Пролиферация многослойного плоского эпителия наружного отдела шейки матки имеет смысл только для обновления покровного слоя, поэтому в норме не должна быть слишком выражена. У беременных женщин вследствие гормональных перестроек обнаруживается умеренная пролиферация железистого эпителия шейки матки, что не считается патологией.

Усиление пролиферации эпителия может говорить о:

Воспалительном процессе (цервицит);
Травматическом повреждении (диагностическое выскабливание, аборты, удаление патологически измененных фрагментов шейки, разрывы при родах);
Опухолевом росте (полипы, папилломы, дисплазия, рак).

Таким образом, исходя из причинного фактора, условно в шейке матки выделяют пролиферацию воспалительную (цервицит), гиперпластическую (полипы, псевдоэрозии, опухоли) и посттравматическую (разрывы, рубцовые изменения).

трансформация здоровой ткани в опухолевую

Различного рода цервициты (бактериальные, вирусные, грибковые) неминуемо ведут к повреждению покровного эпителия, который, стремясь восстановить свою целостность, начинает активно пролиферировать. На фоне этого выражены и другие признаки воспаления – инфильтрация клетками воспалительного ряда (лейкоциты, лимфоциты, макрофаги), расширение сосудов микроциркуляторного русла, отек, поэтому причина повышенного размножения клеток обычно ясна.

Сходные изменения происходят при истинной эрозии, повреждениях шейки матки в родах, при абортах, внутриматочных манипуляциях. Пролиферация отражает регенерацию (восстановление) многослойного плоского эпителия и скорее физиологична.

Ускоренное деление клеток при указанных выше изменениях обычно не опасно, хотя и требует лечения с последующим контролем его эффективности. Если слизистая восстановилась, то поводов для беспокойства нет.

Совсем другое значение приобретает пролиферация эпителия с атипией. В многослойном плоском покровном эпителии атипия часто сопутствует поражению онкогенными типами папилломавируса, когда риск злокачественной трансформации очень высок, а также псевдоэрозии шейки матки, в народе именуемой просто эрозией.

Псевдоэрозия – это появление в наружной части шейки матки железистого эпителия, подобного тому, который в норме выстилает шеечный канал. Процесс носит дисгормональный характер, часто протекает на фоне вирусного поражения и цервицита. Пролиферация в псевдоэрозиях касается как плоского эпителия, который врастает в эти очаги, стремясь их «нейтрализовать», так и цилиндрического, составляющего собственно эрозионные железы.

Избыточная пролиферация железистого эпителия в структурах псевдоэрозий приводит к образованию сосочков, разветвлений и новых желез в толще шейки. Размножение клеток плоского эпителия, стремящегося заместить аномальные железистые комплексы, нередко сопровождается дисплазией, а значит, процесс стал на путь формирования рака.

Пролиферация с дисплазией в многослойном плоском эпителии – наиболее опасное сочетание. Усиленное размножение клеток, нарушение их правильной ориентации в толще эпителиального пласта, появление ненормальных внешних черт – все это признаки дисплазии, основного предракового процесса шейки матки.

Цервикальный канал, ведущий внутрь матки, выстлан цилиндрическим эпителием, который тоже вполне способен к размножению. В норме пролиферация цилиндрического эпителия нужна для обновления клеток, но встречается и при патологии – воспаление, полипы шеечного канала, аденомы, карциномы.

Эндометрий – это внутренний слой тела матки, который имеет сложную организацию и непрерывно меняет свое строение на протяжении всего менструального цикла. В фазу десквамации (кровотечение) он отторгается, если беременность не наступила, а затем должен вновь образоваться и увеличиться в объеме. Так происходит постоянно. Понятно, что без пролиферации тут не обойтись, клетки должны активно делиться, восстанавливая слущенный при менструации эндометрий.

Пролиферация клеток эндометрия наиболее активно происходит в первую половину цикла, которую так и называют – фаза пролиферации. В этот период слизистая матки находится под действием эстрогенов, активно вырабатываемых в яичнике, пока там зреет очередная яйцеклетка.

Пролиферация в большей степени касается желез эндометрия, которые до овуляции должны максимально «удлинниться». В раннюю пролиферацию (5-7 день цикла) железы представлены узкими трубочками с темно окрашенными ядрами, но уже к 8-10 дню (средняя стадия фазы пролиферации) они начинают приобретать извитой вид, многочисленны митозы, что говорит об активном делении клеток. К 14 дню менструального цикла желез становится много, они извитые, ядра клеток находятся на разном уровне. К этому моменту пролиферация должна уступить место следующей фазе – секреции. Так происходит в норме.

При патологии выраженная пролиферация компонентов эндометрия отражает гиперпластические процессы и опухоли. Гиперплазия эндометрия – не что иное, как пролиферация, которая вовремя не остановилась, перейдя в секреторную фазу созревания слизистой оболочки. Усиленное размножение клеток эндометрия приводит к появлению избыточного железистого компонента, кистозной трансформации и чревато атипией.

Выделают диффузную гиперплазию эндометрия, когда вся слизистая матки утолщена и не соответствует фазе цикла, и очаговую – полипы эндометрия. Полипы бывают пролиферативные, когда главным признаком становится деление железистого эпителия, и секреторные, больше характерные для второй фазы цикла.

Ключевым моментом в клинической оценке гиперплазии эндометрия становится наличие или отсутствие атипии (атипическая или неатипическая гиперплазия). Интенсивно делящиеся под действием гормонов клетки приобретают большую вероятность мутаций, поэтому атипия – вполне вероятное следствие пролиферации и гиперплазии.

При неатипической железистой гиперплазии пораженная ткань удаляется, а гинеколог решает вопрос о дополнительной консервативной терапии. Атипическая гиперплазия может потребовать более радикальных мер вплоть до удаления матки, хотя такие решения принимаются с учетом возраста, причин гиперплазии, репродуктивных планов женщины.

Таким образом, самостоятельного значения в качестве патологии пролиферация в матке не имеет, это не болезнь как таковая, она лишь отражает процессы, которые там происходят и может быть следствием как нормы, так и патологии. Отношение к пролиферации в матке определяется ее причинами и локализацией:

В шейке без атипии на фоне воспаления, травм, эрозии – консервативное лечение;
В шейке с атипией – удаление пораженного участка, консервативное лечение соответственно причине (гормоны, противомикробные препараты и т. д.);
В эндометрии пролиферация в первую половину цикла – норма, нет поводов для беспокойства у пациентки репродуктивного возраста, в менопаузе любая пролиферация говорит о возобновлении роста эндометрия и требует пристального обследования (возможны гиперплазия, полип, рак);
Пролиферация с гиперплазией – опасное явление, требующее выскабливания полости матки и гормонотерапии;
Пролиферация с атипией – предраковое состояние, предполагающее удаление всего эндометрия или матки.

Опухолевая пролиферация означает увеличение объема ткани новообразования путем деления его клеток, часто – с атипией. Она не имеет самостоятельного значения, а лишь характеризует рост неоплазии, то есть, если есть опухоль, будет и пролиферация, а от ее выраженности зависит, как быстро вырастет неоплазия. Карциномы шейки матки, цервикального канала и эндометрия всегда сопровождаются усиленной пролиферацией, которая заметна уже на стадии дисплазии.

Пролиферация в гастроэнтерологии

Пролиферация эпителия желудка происходит в норме и постоянно. Слизистая этого органа нуждается в регулярном обновлении, поэтому клетки активно делятся. В то же время, любое повреждение вызывает ускорение клеточного деления.

Основными причинами, вызывающими усиленную пролиферацию желудочного эпителия, считаются гастриты, язвы, полипы и опухоли. При остром гастрите на фоне выраженного воспалительного компонента в виде отека слизистой, слущивания поверхностного слоя, кровоизлияний обнаруживаются участки пролиферирующего покровно-ямочного эпителия, что отражает процесс регенерации слизистой оболочки.

Хронические гастриты, столь распространенные в наши дни во всех возрастных группах, тоже протекают с повышенной пролиферацией эпителия. Особенно явно этот процесс проявляется при гиперпластических формах заболевания, когда слизистая утолщается, возможны полиповидные разрастания.

Язва желудка при обострении протекает с повреждением стенки органа, которое организм стремится устранить. Результат – пролиферация эпителия, четко выраженная в краях язвенного дефекта. С такой пролиферацией связывают гиперпластические полипы, нередко обнаруживаемые в краях язвы.

Особую опасность представляет предраковая пролиферация в стенке желудка , когда размножаться начинают темные вытянутые клетки из области шеек желудочных желез. Изначально этот процесс носит регенераторный характер, но так как дифференцировка клеток нарушена, то нормального восстановления слизистой не происходит. Вместо этого железы покрываются клетками с темными продолговатыми ядрами, располагающимися в их основании.

Предраковая пролиферация может иметь ограниченный или диффузный характер, но всегда обнаруживается в верхних отделах желез, при этом более глубокие слои остаются малоизмененными. Темные клетки диспластического эпителия не секретируют слизь и, соответственно, не выполняют свои прямые функции. Со временем, они вытесняют нормальную железистую выстилку, полностью ее замещая.

Следующим этапом такой пролиферации становится развитие карциномы желудка, причем, это может быть небольшой участок одной железы. Злокачественная трансформация возникает в любой момент, но фоне имеющейся предраковой пролиферации и нормального строения других желез.

Молочная железа

Изменения молочной железы довольно распространены, в том числе, среди молодых девушек и женщин. Орган постоянно испытывает на себе действие половых гормонов, претерпевает характерные изменения на протяжении менструального цикла, при беременности и лактации, поэтому подвержен разного рода патологии. По статистике, до 60% женщин репродуктивного возраста имеют признаки мастопатии.

Мастопатию считают доброкачественным процессом, однако при ее наличии риск озлокачествления повышается в несколько раз. Пролиферативные варианты еще более опасны, они увеличивают вероятность рака в 25-30 раз.

Наличие или отсутствие пролиферации – важнейший признак при оценке разновидности мастопатии. Непролиферативные формы представлены очагами фиброзной ткани, кистозно измененными протоками, эпителий которых не пролиферирует и даже атрофичен. Риск злокачественной трансформации относительно мал.

Пролиферативная мастопатия куда опаснее, ведь клетки протоков и долек железы активно делятся, создавая угрозу ракового перерождения. Чем больше таких очагов пролиферации в ткани железы и чем активнее идет размножение эпителиального компонента, тем вероятнее рак груди в будущем, поэтому все формы пролиферирующей мастопатии считают предраковыми состояниями.

По выраженности пролиферации выделяют несколько степеней мастопатии. При первой степени пролиферация не обнаруживается, при второй – она есть, но клетки не имеют признаком атипии, третья степень мастопатии проявляется активной пролиферацией клеток эпителия с атипией.

Таким образом, пролиферация клеток молочной железы – не только критерий формы мастопатии, но и показатель вероятности рака, поэтому избыточное деление эпителия всегда привлекает внимание специалистов. Диагностику этого изменения проводят путем цитологического исследования полученной при пункции ткани.

Что делать при наличии пролиферации?

При обнаружении пролиферации где бы то ни было, специалист первым делом определит ее причину, а затем составит план ведения пациента. Не существует определенного способа лечения для пролиферации как таковой, ведь это не самостоятельная патология, а отражение других заболеваний. Если усиленное деление вызвано воспалением, то врач назначит противовоспалительную терапию, при необходимости дополнив ее антибактериальными или противовирусными средствами.

Предраковая пролиферация с атипией на фоне дисплазии может потребовать более радикальных мер – иссечения пораженного участка. В случае пролиферации на фоне карциномы лечение производится по всем принципам онкологической помощи вплоть до удаления органа.

Любая пролиферация, свидетельствующая о патологии, служит тревожным сигналом, поэтому пациенты с такими изменениями всегда находятся в поле зрения врача. После лечения основного заболевания обычно производится контрольное цитологическое исследование или биопсия, позволяющие оценить эффективность терапии и риск опухолевой трансформации в будущем.

Автор: врач-онколог, гистолог Гольденшлюгер Н.И. (OICR, Toronto, Canada)

источник

Пролиферация клеток эпителия. Пролиферация эндометрия

Пролиферация – это процесс размножения клеток, приумножающий объем тканей. Интенсивно протекает в период эмбрионального развития, когда клетки развивающегося эмбриона активно и непрерывно делятся. Процессом пролиферации управляют гормоны, способные как ускорить её, так и замедлить рост клеток.

Пролиферация, являясь основным процессом, обеспечивающим нормальное развитие и рост тканевых структур, способствует их постоянному обновлению и нормальной работе организма.

Пациенты, увидев в заключении врача после обследования слово «пролиферация», задаются вопросом что это такое, начинают волноваться насколько это опасно, но не стоит паниковать – пролиферация не является заболеванием.

Клеточным структурам многих видов тканей необходимо регулярное обновление. Этот физиологический процесс осуществляется путем деления клеток. Процесс обновления клеток явно выражен в кожном покрове, слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта, системы дыхания и матки. Это означает, что пролиферация в них является необходимым и нормальным процессом.

Клеточная пролиферация с медицинской точки зрения

Изучив процесс клеточной пролиферации, врачи выяснили, что она контролирует процесс нормального функционирования защитных сил организма – иммунитета. Пролиферация способствует уничтожению тканевых дефектов и восстановлению прежнего функционирования органов, работа которых была нарушена. Но нельзя назвать пролиферацию полностью безвредным процессом. Она может принимать участие и в патологических процессах, например, при выработке большого количества соматотропного гормона (гормона роста) наблюдается увеличение конечностей и некоторых органов.

Нарушение процесса пролиферации и дифференцировки клеток может сопровождаться атипией (внешнее и функциональное изменение клеток) и дать толчок образованию злокачественных опухолей. Клетки начинают активно размножаться, что называется гиперпролиферация. Так происходит потому, что пролиферация уже не дифференцирующихся клеток приводит к началу опухолевого процесса. Но не следует забывать о том, что в различных органах тканевая пролиферация протекает неодинаково.

Ведущие клиники в Израиле

В зависимости от индекса пролиферативной активности и способности делиться клетки организма в медицине подразделяются на 3 группы:

Лабильным клеткам присущи выраженные пролиферативные процессы, вследствие чего они могут регенерировать быстро и восстанавливать свою деятельность.

В процессе регенерации наблюдаются такие процессы как:

Рост соединительной ткани;
Формирование новых сосудов;
Устранение тканевых дефектов.

В эту группу можно включить клетки крови, эпителиальной ткани и эпидермиса, слизистого покрова желудочно-кишечного тракта. Наиболее быстро пролиферация протекает в слизистой желудка.

Стабильным клеткам свойственны умеренные пролиферативные процессы из-за чего способность их к быстрому размножению и восстановлению несколько хуже. Пролиферирующие клетки здесь образуются исключительно в результате серьезных повреждений тканей или органов. Сюда можно отнести печень, поджелудочную железу, поперечно-полосатую мышечную ткань, слюнные железы и др.

К статическим клеткам можно отнести кардиомиоциты и нервные клетки. Они практически не поддаются пролиферации, не способны восстанавливаться и размножаться. Однако, если на кардиомиоциты долгое время действует какое-либо напряжение, они способны восстановиться за счет пролиферирующих внутриклеточных структур внутри здоровых клеток. Это, в конечном счете, может привести к гипертрофии миокарда.

Виды пролиферации

Медицине на сегодняшний день известны следующие виды пролиферации клеток:

Физиологическая пролиферация – восстанавливает тканевые и клеточные структуры естественным путем. Сюда можно отнести пролиферацию плоского эпителия ЖКТ и клеток крови;
Репаративная — способствует регенерации тканей и клеточных структур при воспалительных процессах после каких-либо повреждений;
Патологическая пролиферация клеток – процесс развития атипичных тканей, отличающихся структурой от здоровых. В пример можно привести рубцы в месте ожогов, разрастание соединительных тканей в месте разрыва стенки миокарда, хрящи в месте перелома. Но самым сложным проявлением патологической пролиферации является возникновение раковых опухолей.

Изучение процессов пролиферации имеет немаловажное значение для понимания процесса гомеостаза (поддержания постоянства внутренней среды организма).

Пролиферация эндометрия и шейки матки

Пролиферация в гинекологии – явление нередкое. Деление клеток женских половых органов итак происходит довольно быстро, а при патологиях этот процесс протекает еще активнее. Пролиферация клеток призматического эпителия в половых органах выявляется после гистологического анализа слизистой оболочки матки, шейки матки или ее фрагмента, который забирается путем конизации. По итогам анализа врач-гинеколог делает вывод о наличии или отсутствии патологического процесса.

Рассмотрим подробнее пролиферацию в матке. В разных частях матка имеет неодинаковую структуру и выстилку. Шейку ее выстилает многослойный плоский без атипии эпителий, зону цервикального канала – цилиндрический эпителий, а слизистую эндометрия выстилает железистая ткань.

В течение одного менструального цикла на матку воздействуют гормональные всплески, готовящие ее к возможной беременности, поэтому клетки ее начинают пролиферировать и подготавливать эндометрий для более удобной имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Именно поэтому процесс пролиферации не просто нормальный, но еще и необходимый.

У беременной женщины в результате гормональных изменений активная пролиферация железистого эпителия маточной шейки считается нормальным явлением.

Ускоренный пролиферативный процесс может свидетельствовать о следующем:

О наличии воспалительного процесса – цервицита;
О повреждениях различного рода (выскабливание при абортах, послеродовые разрывы, удаление фрагмента шейки матки);
О возможных опухолевых процессах (дисплазия, полипы, рак).

Иными словами, в шейке матки наблюдается воспалительная, гиперпластическая и посттравматическая пролиферация.

Бактериальные, грибковые и вирусные цервициты приводят к повреждениям покровного эпителия, который вследствие этого начинает усиленно пролиферировать для восстановления своей целостности.

Похожие явления наблюдаются при эрозии, повреждении шейки матки при родовых потугах, абортах и прочих манипуляциях. Такая пролиферация, способствующая регенерации многослойной плоской эпителиальной ткани, считается физиологической.

Пролиферация в перечисленных выше ситуациях не приносит вреда, но все же требует лечения под наблюдением врача. При полном восстановлении слизистой оболочки волноваться не о чем.

Пролификация с атипией имеет несколько другой характер. Базальноклеточная гиперплазия может способствовать развитию псевдоэрозий шейки матки, которые при несвоевременном лечении могут преобразоваться в раковую опухоль.

Псевдоэрозия представляет собой явление, когда снаружи шейки матки появляются участки железистого эпителия, который обычно выстилает стенки в цервикальном канале. Это происходит из-за гормонального сбоя, который в свою очередь вызывается вирусными заболеваниями. При псевдоэрозиях может пролиферировать, как плоский эпителий, так и участки цилиндрического, из которого и формируются эрозии.

Опасным явлением выступает пролиферация с дисплазией многоклеточного плоского эпителия шейки матки, так как дисплазия – это предраковый процесс.

Поговорим о пролиферации эндометрия.

Эндометрий представляет собой внутренний слой матки, постоянно обновляющийся и имеющий сложное строение. В период менструации он отторгается из-за не наступившей беременности и образуется вновь до следующего цикла. Этот процесс является постоянным и не обходится без пролиферации. Более активно клетки эндометрия пролиферируют в первую половину менструального цикла, когда слизистая оболочка матки находится под действием гормонов эстрогенов. В случае, когда пролиферация не прекратилась вовремя, возникает гиперплазия эндометрия. Это может повлечь за собой образование кист, полипов, что грозит перерождением их в онкологию.

Получается, процесс пролиферации в матке не всегда является патологией. В некоторых случаях этот процесс жизненно необходим.

Пролиферация клеток в гастроэнтерологии

Обновление клеток железистого эпителия желудка происходит регулярно, так как она нуждается в постоянной пролиферации. Любое повреждение слизистой ускоряет процесс деления клеток. Причинами активной пролиферации обычно выступают язвенная болезнь, гастрит, различные полипы, а также опухоль.

При острой форме гастрита на фоне воспаления, выраженного в виде отечности слизистого покрова и кровоизлияний, выявляются также участки покровно-ямочного эпителия, который пролиферируя, способствует регенерации поврежденной слизистой оболочки.

Хронический гастрит, встречающийся сегодня у людей всех возрастных групп, также протекает с усиленным процессом пролиферации эпителия. Этот процесс особенно проявляется при гиперплазиях, когда утолщается слизистая и возможно возникновение различного рода полипов.

При обострении язвенной болезни наблюдается повреждение стенок органа. Для устранения этого дефекта по краям язвы начинается активная пролиферация слизистого эпителия. Такая пролиферация особенно характерна для гиперпластических полипов, обнаруживаемых по краям язвы.

Наиболее опасной считается предраковая пролиферация желудочной стенки, когда начинает умножаться количество темных вытянутых клеток в зоне шеек желез желудка.

В самом начале процесс несет регенеративный характер, но из-за нарушенной дифференцировки клеток полного восстановления слизистой не наблюдается. Железы в результате покрываются несвойственными ими темными вытянутыми клетками, которые в норме находятся лишь в шейках этих желез. В дальнейшем это приводит к развитию злокачественного образования – карциномы.

Пролиферация молочной железы

Молочные железы часто подвержены различным изменениям. Они регулярно испытывают на себе воздействие половых гормонов, которое проявляется в изменениях груди во время менструации, в период беременности и грудного вскармливания. По этой причине орган подвержен различным патологиям. Согласно статистическим данным около 60% женщин в возрасте 25-35 лет подвержены развитию мастопатии.

Несмотря на то, что мастопатия является доброкачественным процессом, наличие ее повышает риск развития рака груди. Пролиферативное действие здесь еще более опасно. Оно повышает риск развития онкологии в 25 раз. Именно поэтому пролиферуриющая мастопатия называется предраковой.

Не тратьте время на бесполезный поиск неточной цены на лечение рака

* Только при условии получения данных о заболевании пациента, представитель клиники сможет рассчитать точную цену на лечение.

Выделяют 3 степени мастопатии:

При первой степени не наблюдается пролиферации;
При второй имеются признаки пролиферации;
При третьей степени наблюдается выраженная пролиферация атипичных клеток эпителия.

Получается, процесс пролиферации является не только признаком развития мастопатии, но и показателем возможного развития онкологии. Поэтому при наличии каких-либо изменений в груди делается цитограмма для изучения структуры ткани груди.

Пролиферация при воспалениях

Любой воспалительный процесс завершается пролиферацией. Очаговая воспаленная часть ограничивается от нормальных тканей именно за счет пролиферации. Однако, этот процесс может наблюдаться на начальной стадии воспаления фолликулярного эпителия. В этом случае причины пролиферации могут быть разнообразными.

В процессе пролиферации может наблюдаться активное деление различных клеток, а именно:

Клеток мезенхимы;
Эндотелиальных клеток;
В — и Т-лимфоцитов;
Клеток адвентиция;
Тучных клеток;
Макроцитарных клеток.

Рассмотрим пролиферацию в фибробластах. При ней наблюдается активная выработка белков. В дальнейшем фибробласты преобразуются в зрелые клетки, именуемые фиброцитами. На конечном этапе пролиферация приводит к отделению очага воспаления от нормальных тканей с помощью коллагена. Смотря на наличие такой структуры, можно установить диагноз пролиферация.

Что делать при выявлении пролиферации?

Где бы ни был выявлен процесс пролиферации, первое, что сделает квалифицированный специалист – это определит причину, только потом подберет необходимую терапию. Не существует однозначного метода лечения пролиферации, так как она не является самостоятельной патологией, а лишь служит спутником других болезней.

Для лечения пролиферации при воспалительных процессах назначается противовоспалительная терапия, дополняющаяся противовирусными и антибактериальными препаратами, оказывающими антипролиферативное действие.

Предраковый пролиферат с атипией на фоне фовеолярной дисплазии требует более серьезных мер лечения вплоть до удаления пораженной части органа или ткани. Пролиферация, протекающая на фоне карциномы, требует лечения по правилам онкологической терапии и не исключает удаления пораженного органа.

Пролиферация, которая свидетельствует о патологии, служит сигналом, призывающим к немедленному лечению. В связи с этим пациенты с диагностированной у них пролиферацией, находятся под надзором врача. Завершив лечение основного заболевания, следует провести дополнительное исследование (биопсию или цитологический анализ), которое позволит оценить насколько эффективно прошло лечение и определить есть ли риск образования в будущем злокачественной опухоли.

источник

Витамин А

Содержание

Витамин А [ править | править код ]

Организм нуждается в поступлении витамина А извне, но большинство эффектов этого витамина (как и витамина D) опосредуется рецепторами, сходными с рецепторами гормонов. Действие витамина А на клетки, в том числе на их дифференцировку, весьма разнообразно и конечно, не сводится к известному влиянию этого витамина на зрение. Аналоги витамина А, активно влияющие на дифференцировку эпителия, находят применение при различных кожных заболеваниях; изучается их роль и в профилактике рака.

Историческая справка [ править | править код ]

Гемералопия (куриная слепота) была описана еще в древнем Египте (почти за 1500 лет до н.э.).Хотяв то время ее и не связывали с дефицитом каких-то веществ в пище, все же рекомендовалось прикладывать запеченную или обжаренную печень. Впоследствии Гиппократ советовал в качестве лечения употреблять говяжью печень в пищу. Зависимость гемералопии от питания с определенностью выяснилась лишь в 1800-х гг. В 1865 г. впервые описана «бразильская офтальмия» болезнь глаз, поражавшая преимущественно истощенных рабов. Позднее было замечено, что у грудных детей, матери которых плохо питались, развивается спонтанный некроз роговицы. Вскоре кератомаляция при неполноценном питании была описана во многих странах, включая США.

Однако к открытию витамина А привели не клинические, а экспериментальные наблюдения. В 1913 г. две группы исследователей (Мак-Коллум и Дейвис; Осборн и Мендель) независимо друг от друга описали патологическое состояние у животных, получавших искусственную диету, в которой единственным источником жира служило топленое свиное сало. Это состояние, проявлявшееся в основном ксерофтапьмией (сухостью и утолщением конъюнктивы), удавалось излечивать добавлением к рациону сливочного масла, яичного желтка и рыбьего жира. Сходство причин клинического и экспериментального авитаминоза А выяснилось во время Первой мировой войны, когда было установлено, что ксерофтальмия у человека — результат отсутствия сливочного масла в диете.

Содержание витамина А в некоторых пищевых продуктах

Содержание витамина А, мг/100 г продукта

Строение и терминология [ править | править код ]

Витамином А вначале называли вполне определенные химические соединения — ретинол и его эфиры, но в настоящее время этим термином чаще обозначают любые вещества, обладающие биологической активностью ретинола. За собственно ретинолом и его природными производными закрепилось название ретиноиды. К ретиноидам (большинство эффектов которых опосредуется связыванием со специфическими внутриклеточными рецепторами и с изменением экспрессии генов) относят и синтетические аналоги, лишенные активности витамина A (Evans and Kaye, 1999).

Содержание витамина А в овощах влияет на их цвет, и это простое наблюдение (Steenbock, 1919) открыло путь к выделению витамина и определению его структуры. Особенно богатым источником витамина А оказался очищенный растительный пигмент каротин (провитамин А).

Ретинол, первичный спирт, в форме эфиров присутствует в тканях животных и морских рыб (главным образом в печени). Его структурная формула следующая:

Возможность цис-транс-изомерш (вокруг двойных связей боковой цепи молекулы) обусловливает существование рада стереоизомеров ретинола. Рыбий жир содержит смесь стереоизомеров; синтетический ретинол представляет собой полностью транс-изомер. В организме изомеры ретинола легко превращаются друг в друга. В фоторецепторах родопсин образуется только при присоединении 11-цис-изомера ретиналя (альдегида витамина А) к белку опсину.

Простые и сложные эфиры ретинола также обладают биологической активностью. Для ее проявления необходимо наличие в молекуле циклического фрагмента (β-иононового кольца в ретиноле или более ненасыщенного дегидро-β-иононового кольца в 3-дегидроретиноле); гидрогенизация лишает молекулу биологической активности. Среди известных производных ретинола наибольшей биологической активностью обладают полностью транс-ретинол и его альдегид; 3-дегидроретинол действует примерно на 60% слабее.

Ретиноевая кислота (производное ретинола с окисленной спиртовой группой) обладает не всеми свойствами ретинола и у некоторых видов животных с авитаминозом А не восстанавливает зрение и репродуктивную функцию. Однако она оказывает мощное стимулирующее влияние на рост и дифференцировку эпителиальных тканей. Полностью транс-ретиноевая кислота (третиноин) является, по-видимому, активной формой витамина А во всех тканях, за исключением сетчатки. In vitro третиноин в 10— 100 раз активнее ретинола. В организме третиноин изомеризуется в изотретиноин (13-цис-ретиноевую кислоту), который действует на эпителиальные ткани почти так же, как третиноин, но в 5 раз менее активно вызывает симптомы гипервитаминоза А.

Синтезированы многочисленные аналоги ретиноевой кислоты, в том числе этретинат — этиловый эфир активного вещества ацитретина. Эти соединения являются представителями так называемых ретиноидов второго поколения, содержащих ароматическое кольцо; на одни процессы они действуют сильнее, а на другие — слабее, чем третиноин. Высокоактивные ретиноиды третьего поколения содержат два ароматических кольца, которые ограничивают гибкость полиеновой боковой цепи. Ароматические ретиноиды этого класса называют аротиноидами; к ним относится карбоновая кислота Ro 13-7410, а также этилсульфон Ro 15-1570. Строение ретиноевых кислот и некоторых ароматических ретиноидов показано на рис. 64.2. Структурно-функциональной зависимости у синтетических ретиноидов посвящен специальный обзор (Symposium, 1989b). Физиологические функции и фармакологическое действие. Витамин А выполняет в организме ряд важнейших функций. Он необходим для работы сетчатки, пролиферации и дифференцировки эпителия, остеогенеза, размножения и эмбрионального развития. Наряду с некоторыми каротиноидами витамин А повышает иммунитет, ослабляет последствия ряда инфекционных заболеваний и может препятствовать развитию злокачественных новообразований. Все это привлекает большое внимание к ретиноидам как возможным средствам профилактики онкологических заболеваний и лечения предраковых состояний. Ретиноиды и их аналоги применяются при ряде кожных заболеваний, включая старческие изменения кожи и последствия солнечного ожога (гл. 65).

Функции витамина А осуществляют разные производные ретинола. В процессах зрения участвует ретиналь, а на пролиферацию, дифференцировку и трансформацию тканей влияет, по-видимому, ретиноевая кислота. Ретиналь и зрительный цикл. Давно известно, что дефицит витамина А нарушает способность видеть в сумерках; такое состояние называют гемералопией (куриной слепотой). Пониманию этого феномена способствовал ряд фундаментальных исследований (Wald, 1968 и др).

Свет воспринимается двумя видами специализированных клеток сетчатки, папочками и колбочками. Палочки особенно чувствительны к слабому свету, а колбочки воспринимают сильный свет и ответственны за цветовое зрение. Вначале свет поглощается хромофором, связанным с рецепторным белком. Хромофором как палочек, так и колбочек служит 11 -цис-ретиналь. В палочках 11 -цис-ретиналь в качестве простетической группы связан с белком опсином, образуя родопсин. Колбочки трех разных видов (воспринимающие красную, зеленую и синюю части спектра) содержат разные, но близкие фоторецепторные белки, лучше всего реагирующие на свет с соответствующей длиной волны.

Обратимое превращение 11-цис-ретинола в 11 -цис-ретиналь требует присутствия пиридиновых нуклеотидов. Затем 11-цис-ретиналь присоединяется к е-аминогруппе определенного остатка лизина в молекуле опсина, в результате чего образуется родопсин. Большая часть родопсина локализуется в мембранах дисков, расположенных в наружных сегментах палочек. Молекула белка семь раз пронизывает клеточную мембрану, что характерно для всех известных рецепторов, сопряженных с G-белками (гл. 2).

Зрительный цикл изображен на рис. 64.3. Поглощая фотон, родопсин последовательно проходит через ряд нестабильных конформаций и обесцвечивается; 11-цис-ретиналь при этом изомеризуется в полностью транс-форму и отщепляется от опсина. Активированный таким образом рецепторный белок быстро взаимодействует с другим белком наружного сегмента палочки — G-белком, называемым трансдуцином, или Gt. Трансдуцин стимулирует фосфодиэстеразу цГМФ и снижает его концентрацию в клетке, что приводит к снижению проводимости цГМФ-зависимых натриевых каналов клеточной мембраны и ее гиперполяризации — рецепторному потенциалу. Далее сигнал передается по клеткам сетчатки, и в конечном счете возникает потенциал действия, который по зрительному нерву поступает в головной мозг (Stryer, 1991).

Полностью транс-ретиналь либо сразу изомеризуется в 11-ф/с-ретиналь (который присоединяется к опсину, образуя родопсин), либо восстанавливается в полностью транс-ретинол, который вначале превращается в 11-цис-ретинол, а затем уже в 11-цис-ретиналь (рис. 64.3).

В отсутствие витамина А нарушается темновая адаптация. Функция палочек страдает в большей степени, чем функция колбочек. После истощения запасов ретинола в печени и крови (о чем свидетельствует падение его сывороточной концентрации ниже 20 мкг%, или 0,7 мкмоль/л) концентрации ретинола и родопсина уменьшаются и в сетчатке. Без стабилизирующего действия ретиналя опсин распадается, повреждаются наружные сегменты палочек. У крыс, не получающих витамин А, возникают необратимые ультраструктурные изменения в сетчатке и примерно в течение 10 мес развивается слепота.

При кратковременном дефиците витамина А темновую адаптацию можно нормализовать путем добавления к пище ретинола. Однако это происходит лишь через несколько недель потребления нормального количества витамина А. Причина столь длительного отсутствия эффекта не известна.

Витамин А и эпителиальные структуры [ править | править код ]

От витамина А зависит функциональная и структурная целость всех эпителиальных тканей. Ему принадлежит основная роль в индукции и регуляции дифференцировки базальных клеток эпителия — их превращения в клетки, секретирующие слизь, или в кератиноциты. В присутствии ретинола или ретиноевой кислоты базальные клетки эпителия начинают секретировать слизь. Избыток ретиноидов приводит к образованию толстого слоя муцина, подавлению ороговения и появлению бокаловидных клеток.

В отсутствие витамина А секретирующие слизь бокаловидные клетки исчезают; базальные клетки эпителия пролиферируют и превращаются в многослойный ороговеваюший эпителий. Угнетение секреторных процессов способствует раздражению и инфицированию эпителия. Все эти изменения исчезают после введения ретинола, ретиноевой кислоты или других ретиноидов. Аналогичные процессы в роговице обусловливают тяжелую гиперкератинизацию (ксерофтальмию), которая может стать причиной необратимой слепоты. Ксерофтальмия остается одной из наиболее частых причин слепоты во всем мире.

Механизм действия [ править | править код ]

В культуре фибробластов или в эпителиальных тканях ретиноиды усиливают синтез одних белков (например, фибронектина) и тормозят синтез других (например, коллагеназы и некоторых видов кератина). Эти эффекты можно целиком отнести на счет изменений процессов транскрипции в клеточных ядрах (Мап-gelsdorfet al., 1994). Ретиноевая кислота в данном отношении гораздо активнее ретинола.

Ретиноевая кислота влияет на экспрессию генов, связываясь с внутриклеточными рецепторами. Описано множество ретиноидных рецепторов. Среди них выделяют два семейства. Семейство RAR-рецепторов включает рецепторы, обозначаемые буквами а, (В и у, которые кодируются генами, локализованными у человека соответственно на 17, 3 и 12-й хромосомах. Семейство RXR-pe-цепторов также состоит из а-, β- и у-изоформ (Chambon, 1995). Ретиноидные рецепторы обнаруживают широкую гомологию аминокислотных последовательностей как в ДНК-связывающем, так и в рецепторном доменах и принадлежат к суперсемейсгву рецепторов, к которому относятся также рецепторы кальцитриола, стероидных и тиреоидных гормонов (Mangelsdorf et al., 1994; см. также гл. 2). Реакции клеток на тиреоидные и стероидные гормоны, кальцитриол и ретиноевую кислоту усиливаются в присутствии ядерных экстрактов, содержащих ретиноидные RXR-рецепторы. Регулируемые этими веществами гены содержат в промоторных участках специфические для каждого вещества чувствительные регуляторные элементы. Активация таких генов происходит при связывании активированного рецептора с соответствующим регуляторным элементом и последующей димеризации этого рецептора с комплексом лиганд— RXR-pe-цептор. Эндогенным лигандом ретиноидных RXR-pe-цепторов служит 9-цис-ретиноевая кислота (Heyman et al., 1992; Levin etal., 1992). Рецептор для ретинола до сих пор не найден. Возможно, прежде чем подействовать на клетки-мишени, ретинол окисляется в ретиноевую кислоту.

Ретиноиды изменяют экспрессию рецепторов некоторых гормонов и факторов роста и таким образом могут не только прямо, но и косвенно влиять на пролиферацию, дифференцировку и функцию клеток-мишеней (Love and Gudas, 1994).

Витамин А и канцерогенез [ править | править код ]

Роль витамина А в процессах дифференцировки и пролиферации эпителия обусловила большой интерес к возможному влиянию ретинола и близких соединений на канцерогенез (Moon etal., 1994; Hong and Itri, 1994). Авитаминоз А у человека увеличивает риск рака; базальные клетки различных эпителиальных структур подвергаются выраженной гиперплазии и слабее дифференцируются. Введение экспериментальным животным ретинола или других ретиноидов приводит к обратному развитию подобных изменений в эпителии дыхательных путей, молочных желез, мочевого пузыря и кожи, то есть замедляет или даже полностью блокирует опухолевую трансформацию клеток (Moon et al., 1994). Противоопухолевое действие ретиноидов наблюдается при индукции как эпителиальных, так и мезенхимных опухолей химическими агентами, вирусами, облучением и факторами роста. На уже существующие опухоли и метастазы, а также на рост перевиваемых опухолей у животных ретиноиды влияют слабее.

Точный механизм противоопухолевого действия ретиноидов не известен. Эффект сохраняется даже тогда, когда ретиноиды вводят через много недель после воздействия канцерогенов, что свидетельствует о торможении ретиноидами определенных стадий канцерогенеза. Возможно, ретиноиды индуцируют дифференцировку опухолевых клеток в морфологически зрелые нормальные клетки. Действительно, ретиноиды регулируют синтез некоторых белков (например, кератина), необходимых для дифференцировки эпителия. Кроме того, витамин А специфически влияет на синтез гликопротеидов и гликолипидов клеточной поверхности, которые участвуют в процессах межклеточного взаимодействия. В эпителиальных клетках ретинол превращается в ретинилфосфат, который используется микросомами для синтеза маннозилретинилфосфата (Rosso et al., 1975) — гликозилированного производного ретинола, которое переносит ман-нозу на отдельные гликопротеиды клеточной поверхности. При авитаминозе А образование этих гликопротеидов резко уменьшается. Такого рода реакциями можно объяснить влияние витамина А на многие процессы, зависящие от состояния поверхности клеток, в частности противоопухолевый эффект этого витамина после действия канцерогенов. Возможно, витамин А усиливает также иммунитет. Очень маловероятно, что ретиноиды обладают прямым цитотоксическим действием (Hong and ltri, 1994).

Во многих эпидемиологических исследованиях обнаружена обратная зависимость между потреблением витамина А, с одной стороны, и заболеваемостью раком (особенно раком легких) и смертностью от него — с другой. Однако связь этих показателей с потреблением именно ретинола не доказана (Hong and Itri, 1994). Поэтому сейчас особое внимание уделяется не ретинолу, а β-каротину и другим каротиноидам (см. ниже «Кароти-ноиды»).

Витамин А и иммунитет [ править | править код ]

Давно известно, что авитаминоз А повышает восприимчивость к бактериальным, паразитарным и вирусным инфекциям. Снижение сопротивляемости инфекциям в таких условиях продемонстрировано на многих экспериментальных моделях. Даже небольшой дефицит витамина А увеличивает тяжесть и продолжительность инфекционных заболеваний. Хотя у некоторых животных при авитаминозе А отмечено уменьшение числа клеток в лимфоидной ткани и массы этой ткани, однако этот эффект непостоянен, а его величина зависит от вида животного, выраженности и продолжительности авитаминоза. При авитаминозе А замедляется пролиферация лимфоцитов селезенки и уменьшается цитотоксическая активность NK-лимфоцитов. Результаты исследования гуморального иммунитета зависят от используемого антигена. У животных выявлена связь между уровнем витамина А и образованием антител к столбнячному анатоксину. В некоторых (но не во всех) исследованиях у истощенных людей, получавших витамин А, наблюдалось усиление реакций на противостолбнячную вакцинацию. Широко изучалась связь между потреблением витамина А и заболеваемостью корью. По данным крупных клинических исследований, введение витамина А детям значительно уменьшает заболеваемость корью и смертность от нее (Hussey and Klein. 1990). Совместная публикация ВОЗ и ЮНИСЕФ рекомендует в тех странах, где смертность от кори превышает 1%, [сразу же после установления диагноза давать детям витамина А, в дозе 30—60 мг (100 000—200 000 М Е) в зависимости от возраста (Anonymous, 1987). Зависимость иммунитета и течения инфекционных заболеваний от уровня витамина А рассматривается в обзоре Ross (1992).

Симптомы дефицита [ править | править код ]

Тканевые запасы ретиноидов позволяют взрослому человеку длительное время обходиться без поступления этих веществ извне. Авитаминоз А обычно наблюдается лишь при хроническом нарушении всасывания жиров (например при заболеваниях желчных путей и поджелудочной железы. спру, болезни Крона с поражением дистального отдела подвздошной кишки, циррозе печени и после частичной гастрэктомии) или при значительном длительном дефиците витамина А в пище.

Авитаминоз А — одно из самых тяжелых проявлений недостаточного питания в настоящее время. Он широко распространен в Юго-Восточной Азии, на Среднем Востоке, в Африке, а также в Центральной и Южной Америке, особенно у голодающих детей. Авитаминоз А иногда приводит к смерти, он особенно опасен для новорожденных и детей младшего возраста, страдающих квашиоркором и маразмом. Ежегодно во всем мире из-за недостаточного потребления витамина А более чем у четверти миллиона детей развивается необратимая слепота. Даже легкая ксерофтальмия сопровождается повышенным риском поноса и инфекций дыхательных путей, а также увеличивает смертность от этих состояний и от кори (Sommer в Symposium, 1989а). Примерно у 3% практически здоровых жителей США сывороточная концентрация ретинола не достигает нижней границы нормы — 20 мкг% (0,7 мкмоль/л). Большинство из них — дети, в том числе новорожденные.

Проявления легкого авитаминоза А малозаметны. К самым ранним симптомам относятся поражения кожи, такие, как фолликулярный гиперкератоз и инфекции, но наиболее яркий признак — гемералопия (куриная слепота) — появляется лишь при выраженном авитаминозе А. Иногда у детей замедляется рост, но это удается заметить только после восполнения дефицита витамина А. К авитаминозу А обычно более чувствительны быстро пролиферирующие клетки, которые легче теряют дифференцировку.

Глаза. При серьезных нарушениях питания у детей младшего возраста иногда остро развивается кератомаляция, характеризующаяся сухостью и изъязвлением роговицы и конъюнктивы. Обычно ей предшествует гемералопия — самый ранний глазной симптом авитаминоза А. В конце концов возникают тяжелые нарушения зрения вплоть до полной слепоты.

Дыхательные пути. При авитаминозе А эпителий дыхательных путей теряет секреторную активность и ороговевает, что приводит к учашению респираторных инфекций. Снижается и эластичность легочной и других тканей.

Кожа. Наблюдается ороговение и сухость эпидермального слоя; иногда, особенно на конечностях, возникают папулезные высыпания, захватывающие волосяные фолликулы.

Мочеполовая система. Авитаминоз А часто сопровождается мочекаменной болезнью. Эпителий мочевых путей изменяется так же, как и все другие эпителиальные структуры. Вокруг его обрывков в моче и формируются камни. У животных отмечаются нарушения сперматогенеза, атрофия яичек, самопроизвольные аборты, рассасывание плода или пороки его развития.

ЖКТ. В слизистой кишечника уменьшается количество бокаловидных клеток, но ороговение отсутствует. Часто наблюдаются повреждения кишечного эпителия и метаплазия эпителия протока поджелудочной железы, что может стать причиной поноса.

Потовые железы. Потовые железы могут подвергаться атрофии и плоскоклеточной метаплазии с ороговением.

Кости. У животных авитаминоз А сопровождается нарушением остеогенеза; кости утолщаются, и в них увеличивается содержание губчатого вещества.

Прочие симптомы. Ороговение эпителиальных структур при авитаминозе А часто приводит к изменению вкусовых и обонятельных ощущений. Может нарушаться и слух. Иногда страдает эритропоэз, но из-за увеличения потерь жидкости это трудно обнаружить. Описаны неврологические нарушения, повышение внутричерепного давления и гидроцефалия.

Гипервитаминоз А [ править | править код ]

Потребление ретиноидов в количествах, значительно превышающих потребности, приводит к развитию токсического синдрома, называемого гипервитаминозом А. Некоторые или даже все признаки этого состояния могут возникать и при лечении кожных заболеваний природными или синтетическими ретиноидами (гл. 65).

Гипервитаминоз А у детей чаще всего связан с тем, что родители дают им чрезмерно много витаминов с профилактической целью. У взрослых токсические эффекты возникают в результате самолечения или особых пищевых пристрастий, а также при использовании ретиноидов для лечения угревидной сыпи или других кожных заболеваний. Токсичность ретинола зависит от дозы и длительности его применения, а также от возраста больного. Хотя у взрослых потребление ретинола в дозе до 30 мг/суг редко сопровождается токсическими явлениями, легкие симптомы хронической интоксикации отмечались при приеме даже 10 мг/сут в течение 6 мес (Bendich and Langseth, 1989). У детей же потребление ретинола в дозе всего 7,5— 15 мг/сут в течение 1 мес приводило к интоксикации. Разовая доза ретинола более более 500 мг у взрослых, 100 мгу детей младшего возраста или 30 мг у новорожденных часто приводит к отравлению. Острое и иногда смертельное отравление возможно также при употреблении в пишу печени белого медведя, в 1 г которой содержится до 12 мг ретинола. Департамент по пищевым продуктам и питанию Национального исследовательского совета не рекомендует принимать ретинол в дозе более 7,5 мг/сут. Тем не менее почти 5% жителей США потребляют витамин в более высоких дозах.

Ранние проявления хронической интоксикации ретиноидами включают сухость и шелушение кожи, зуд, эритродермию, нарушение роста волос, трещины губ, болезненность костей, гиперостозы, головную боль, застойные диски зрительных нервов, потерю аппетита, отеки, утомляемость, раздражительность и кровоточивость. Может повышаться внутричерепное давление; неврологическая симптоматика иногда напоминает опухоль головного мозга. Повышение внутричерепного давления у детей рано проявляется выбуханием родничка и рвотой. Возникает гепатоспленомегалия; в печени происходит гипертрофия жировых клеток, наблюдаются фиброз, склероз центральных вен и цирроз. В результате развиваются портальная гипертензия и асцит. Из-за стимуляции остеобластов возрастает активность щелочной фосфатазы в плазме; в ряде случаев у детей отмечалась гиперкальциемия. Повышается концентрация триглицеридов, и снижается концентрация ЛПВП в плазме.

Клинические проявления острого отравления: вялость, раздражительность или непреодолимая сонливость, сильная головная боль (из-за повышения внутричерепного давления), головокружение, гепатомегалия, рвота, отек дисков зрительных нервов и спустя 24 ч — шелушение кожи.

При гипервитаминозе А сывороточная концентрация ретинола обычно превышает 100 мкг% (3,5 мкмоль/л). При отмене ретинола большинство симптомов исчезает через неделю, но шелушение кожи и гиперостозы сохраняются в течение нескольких месяцев; в редких случаях костные деформации остаются навсегда. Наблюдается также хроническое, иногда необратимое поражение печени.

Риск гипервитаминоза А возрастает при снижении концентрации ретинолсвязывающего белка (см. ниже) в плазме, что наблюдается при общем истощении и заболеваниях печени. Поскольку витамины А и D часто находятся в одних и тех же пищевых продуктах, некоторые проявления гипервитаминоза А (например, гиперкальциемия) на самом деле могут быть следствием избытка витамина D. Большие дозы витамина А даже препятствуют влиянию избытка витамина D на костную ткань. Гипопротромбинемия при гипервитаминозе А может быть связана с тем, что витамин А противодействует эффекту витамина К. Введение витамина Е экспериментальным животным устраняет некоторые признаки гипервитаминоза А. Аналогичный эффект у человека не доказан, но в препараты витамина А, которые в развивающихся странах назначают в больших дозах, включают некоторое количество витамина Е (Bendich and Langseth, 1989).

У детей, матери которых на протяжении I триместра беременности потребляли ретинол в дозе 7,5—12 мг/сут, отмечались врожденные пороки (Bernhardt and Dorsey, 1974). Поэтому потребление ретиноидов беременными женщинами не должно превышать рекомендованных количеств. Кроме того, женщинам, получавшим синтетические ретиноиды (накапливающиеся в жировой ткани), следует избегать беременности и после лечения до тех пор, пока организм полностью не освободится от препарата. При длительном применении этретината этот срок иногда растягивается до 2 лет и более (см. ниже).

Потребность [ править | править код ]

Ранее о потребностях в витамине А судили по его количествам, устраняющим симптомы экспериментального авитаминоза. Современные рекомендации Департамента по пищевым продуктам и питанию Национального исследовательского совета исходят из количества витамина, необходимого для сохранения темновой адаптации глаза; к этому добавляют еще небольшое количество для компенсации индивидуальных колебаний всасывания и метаболизма ретинола. Норма суточной потребности для здоровых взрослых мужчин и женщин составляет соответственно 1000 и 800 эквивалентов ретинола в сутки (5000 и 4000 ME, исходя из того что 50% витамина А пищи поступает в виде ретинола, а 50% — в виде β-каротина). Суточные потребности детей разного возраста приведены в табл. XIII. 1. Пищевые источники. Примерно половина витамина А, потребляемого взрослым жителем США, приходится на ретинол и его эфиры, а остальное количество — на каротиноиды. Основными пищевыми источниками витамина А служат печень, сливочное масло, сыр, цельное молоко, яичный желток и рыба. В желтых и зеленых фруктах и овощах присутствует β-каротин. Эти пищевые продукты содержат также множество каротиноидов, которые, хотя и не превращаются в ретинол, могут быть полезны в качестве антиоксидантов (Symposium, 1989а).

Всасывание, обмен и экскреция [ править | править код ]

Ретинол. В пищевых продуктах более 90% ретинола находится в форме эфиров, в основном в виде ретинола пальмитата. Большинство эфиров ретинола, подобно триглицеридам, перед всасыванием гидролизуются ферментами поджелудочной железы в просвете кишки и ферментами щеточной каемки. Несмотря на свою липофильную природу, ретинол поглощается клетками ЖКТ с помощью особого переносчика, а присутствие цитоплазматического белка, избирательно и с высоким сродством связывающего ретинол, облегчает всасывание витамина. Этот белок, сходный с соответствующими белками других клеток (см. ниже), называют клеточным ретинолсвязывающим белком II. Он присутствует только в клетках тонкой кишки, где происходит всасывание ретинола и где на долю этого белка приходится примерно 1% всех растворимых белков (Ong et al., 1994). Большая часть ретинола в этих клетках вновь этерифицируется (превращаясь главным образом в ретинилпапьмитат) и включается в состав хиломикронов. После приема больших доз ретинола значительные количества эфиров ретинола циркулируют в крови в составе ЛПНП. В кровь попадает и неэтерифицированный ретинол, взаимодействующий с ретинолсвязывающим белком плазмы.

В количестве, соответствующем суточной потребности, ретинол всасывается полностью, но при большем потреблении некоторая его часть выделяется с калом. Сывороточная концентрация эфиров ретинола достигает максимума примерно через 4 ч после его приема. При нарушении всасывания жиров (например, при заболеваниях поджелудочной железы и печени, кишечных инфекциях и муковисцидозе) уменьшается всасывание и ретинола. В таких случаях следует использовать водные микроэмульсии витамина.

После всасывания основная часть эфиров ретинола вместе с остаточными компонентами хиломикронов поглощается клетками печени путем опосредованного рецепторами эндоцитоза (гл. 36). Концентрация ретинола в крови возрастает только после насыщения печени эфирами ретинола. Средняя концентрация эфиров ретинола в печени человека составляет 100—300 мкг/г, а нормальная сывороточная концентрация ретинола равна 30— 70 мкг% (1,1—2,4 мкмоль/л). При прекращении поступления ретинола или его предшественников с пищей сывороточная концентрация ретинола много месяцев поддерживается за счет его запасов в печени; Т1/2 ретинола в печени составляет 50—100 сут. Поэтому сывороточная концентрация ретинола — недостаточно чувствительный показатель количества витамина А в организме. Тем не менее низкие сывороточные концентрации ретинола указывают на истощение его запасов в печени. Признаки авитаминоза А появляются при сывороточной концентрации ретинола менее 10—20 мкг% (0,35—0,7 мкмоль/л) и концентрации ретиноидов в печени менее 5—20 мкг/г. При алкогольном поражении печени содержание ретиноидов в ней резко падает (Leo and Lieber, 1982).

До поступления из печени в кровь эфиры ретинола гидролизуются и 90—95% ретинола соединяется с агглобулином, молекула которого обладает одним связывающим ретинол участком. Этот ретинолсвязывающий белок синтезируется печенью и циркулирует в крови в комплексе со стабилизирующим его транстиретином. Образование такого комплекса защищает ретинолсвязывающий белок (и ретинол) от распада и почечной экскреции.

В норме более 95% ретинола связано с ретинолсвязывающим белком плазмы. При насыщении печени и ретинолсвязывающего белка витамином (при избыточном потреблении последнего или поражении печени) почти 65% ретиноидов плазмы остаются в виде эфиров ретинола в составе липопротеидов. Эфиры ретинола накапливаются в крови и при однократном потреблении большого количества алкоголя. Поскольку связанный с белком ретинол биологически неактивен, токсические эффекты в таких случаях обусловлены, по-видимому, именно эфирами ретинола.

Ретинол в комплексе с ретинолсвязывающим белком плазмы достигает клеточных мембран различных орга-нов-мишеней, где этот комплекс взаимодействует со специфическими участками клеточной поверхности. Ретинол переносится в клетки мембранным белком (родственным растворимому клеточному ретинолсвязывающе-му белку) и этерифицируется. Образующийся эфир расщепляется мембранной гидролазой, но только при условии, что в цитоплазме имеется свободный клеточный ретинолсвязывающий белок. Этот ретинолсвязывающий белок присутствует почти во всех тканях, за исключением, в частности, сердечной и скелетных мышц, а также слизистой подвздошной кишки, которая содержит сходный с ним клеточный ретинолсвязывающий белок II (см. выше). Клеточный ретинолсвязывающий белок не только участвует в поглощении ретинола клетками, но и служит депо, откуда ретинол доставляется в те участки клетки, где превращается в активные соединения. В сетчатке ретинол превращается в 11-цис-ретиналь, который включается в родопсин; здесь присутствует и специфический связывающий белок (отличающийся от остальных клеточных ретинолсвязывающих белков). В других тканях ретинол, по-видимому, окисляется в ретиноевую кислоту, которая в комплексе со связывающим ее белком переносится к рецепторам, расположенным в ядре клетки. Тканевое распределение белка, связывающего ретиноевую кислоту, почти совпадает с распределением клеточного ретинолсвязывающего белка. Исключение составляет, по-видимому, печень у взрослых, где белок, связывающий ретиноевую кислоту, отсутствует (Ong et al., 1994).

Сывороточная концентрация ретинола и его доставка к тканям зависят от концентрации ретинолсвязывающего белка плазмы. При авитаминозе А синтез ретинолсвязывающего белка продолжается, но его секреция, по-видимому, тормозится. Поэтому его содержание в печени увеличивается, а в сыворотке снижается. Как только появляется ретинол, печень быстро выбрасывает ретинолсвязывающий белок в кровь для доставки витамина в ткани. При общем дефиците белка (например, при истощении, квашиоркоре или поражении паренхимы печени) уменьшается концентрация и ретинолсвязывающего белка плазмы; сывороточная концентрация ретинола при этом снижается, несмотря на его нормальные запасы в печени. Поэтому введение одного только ретинола в таких условиях бесполезно; необходимо восполнение энергетических субстратов и белка.

Концентрации ретинола и ретинолсвязывающего белка меняются и при других патологических состояниях. При муковисцидозе, алкогольном циррозе печени и других ее поражениях, когда нарушается синтез или секреция ретинолсвязывающего белка, сывороточная концентрация ретинола снижается. Резкое падение уровня ретинола при протеинурии, лихорадке или стрессе отчасти обусловлено усиленным его выведением с мочой. При ХПН распад ретинолсвязывающего белка замедляется, в силу чего сывороточные концентрации ретинола и ретинолсвязывающего белка возрастают.

Эстрогены и пероральные контрацептивы увеличивают концентрацию ретинолсвязывающего белка в плазме. Влияние беременности более сложно: в I триместре средняя сывороточная концентрация ретинола снижается, затем она несколько возрастает, нормализуясь лишь ко времени родов. По-видимому, из-за повышения потребности в ретиноле в начале беременности он исчезает из крови быстрее, чем выделяется из печени. Плацента ограничивает поступление ретинола и каротиноидов в организм плода. Опыты на животных показывают, что на ранних стадиях беременности ретинолсвязывающий белок проходит через плаценту, но затем плод начинает синтезировать собственный белок. Поэтому концентрация ретинола в крови плода ниже, чем в крови матери. Новорожденный получает ретинол с молозивом и молоком. Если количество ретинола, которое мать получаете пищей, достаточно для его запасания в печени, концентрация ретинола в женском молоке стабильно поддерживается на максимальном уровне.

В печени ретинол частично образует конъюгат β-глюкуронид, который претерпевает кишечно-печеночный кругооборот и окисляется в ретиналь и ретиноевую кислоту. Предполагают, что глюкурониды ретинола могут обладать определенной биологической активностью (Zi-le et al., 1982). Так, они стимулируют дифференцировку клеток некоторых линий. Механизм действия этих соединений остается неясным. Они не взаимодействуют с ретиноидными рецепторами. Возможно, происходит внутриклеточный гидролиз с образованием полностью транс-ретиноевой кислоты или ковалентное присоединение ретиноевой кислоты к белкам (Olson, 1993). Глюкурониды ретинола гораздо менее токсичны, чем другие ретиноиды, что открывает новые перспективы лечебного применения этих соединений.

С мочой и калом выводятся и некоторые другие водорастворимые метаболиты ретинола. Сам ретинол в моче здорового человека не обнаружен.

Применение [ править | править код ]

Авитаминоз А [ править | править код ]

В норме потребности взрослого человека в витамине А обеспечиваются обычной пищей. Дополнительный прием витамина показан при его дефиците и для профилактики авитаминоза в группах риска — например, в раннем детском возрасте или у женщин во время беременности и лактации, то есть в периоды высокой потребности в витамине А. Авитаминоз А требует интенсивного лечения с последующим полноценным питанием.

Ретинол выпускается во многих лекарственных формах. Лучше всего он всасывается из водных микроэмульсий, хуже — из эмульсий и медленнее всего — из масляных растворов. Масляные растворы обеспечивают большее запасание витамина в печени, тогда как водные препараты (микроэмульсии и эмульсии) — более высокие его сывороточные концентрации. Витамин А выпускается в капсулах. В качестве местного средства используют третиноин. При псориазе назначаютацитретин внутрь. Изотретиноин (13-цис-ретиноевоя кислота) и этретинат также -предназначены для приема внутрь. Адапален — синтетический аналог ретиноевой кислоты, который избирательно взаимодействует с некоторыми ретиноидными рецепторами, но не с внутриклеточными белками, связывающими ретиноевую кислоту. Его применяют местно для лечения угрей.

Во время беременности и лактации рекомендуется увеличить потребление витамина А примерно на 25%. Поскольку американцы обычно получают с пищей достаточное количество витамина, дополнительный его прием, как правило, не требуется. Тем не менее в США детям младшего возраста широко назначают витаминные добавки. Следует помнить, однако, что потребление здоровыми детьми ретинола в дозе всего 6 мг/сут (20 ООО МЕ/сут) на протяжении 1—2 мес может вызвать токсические явления.

Длительная терапия ретинолом показана в редких случаях нарушения его всасывания или запасания в печени (например, при стеаторее, обструкции желчных путей, циррозе печени и после гастрэктомии). Заместительная терапия ретинолом может потребоваться и при состояниях, сопровождающихся значительными его потерями. При нарушении всасывания или тяжелых дефектах зрения можно парентерально вводить водные микроэмульсии витамина. Потребность в ретиноле возрастает при инфекционных заболеваниях, характеризующихся ускоренным обновлением клеток слизистой и увеличением экскреции ретинола с мочой. Однако нет данных, которые указывали бы на снижение риска инфекционных заболеваний при потреблении ретинола сверх нормы. Хотя витамин А в умеренных количествах, по-видимому, безвреден, при алкоголизме даже небольшие его количества могут усугублять поражение печени. При назначении витамина А в качестве пищевой добавки следует помнить, что потребление 1,5 мг/сут ретинола в полтора раза превышает суточную потребность. Длительный прием значительно больших доз может привести к гипервитаминозу.

Детям при квашиоркоре и других состояниях, сопровождающихся тяжелым авитаминозом А, рекомендуется однократная инъекция ретинола, 30 мг в/м (в виде водной микроэмульсии ретинола пальмитата), с последующим периодическим приемом ретиноидов внутрь. ВОЗ предлагает следующую схему лечения ксерофтальмии у детей старше 1 года: ретинола пальми-тат, 110 мг (200 ООО ME) внутрь или 55 мг (100 000 ME) в/м, на следующий день и перед выпиской — еще по 110 мг (200 000 ME) внутрь. Одновременно назначают витамин Е (40 ME), поскольку он, по-видимому, увеличивает эффективность ретинола. Беременные женщины должны получать лишь небольшие дозы ретиноидов.

Кожные болезни [ править | править код ]

Витамин А может помочь при некоторых кожных заболеваниях, таких, как угри, псориаз, болезнь Дарье и ихтиоз. В таких случаях вместо ретинола широко используют другие ретиноиды (гл. 65).

Злокачественные новообразования и другие заболевания [ править | править код ]

Большое внимание уделяется возможному профилактическому и лечебному действию витамина А и других ретиноидов при злокачественных новообразованиях (Lippman et al., 1994). В недавних исследованиях получены обнадеживающие результаты в отношении профилактики рака головы и шеи, кожи, толстой кишки и шейки матки, а также лечения уже имеющихся опухолей головы и шеи, щитовидной железы и легких. Продолжающиеся исследования должны в ближайшем будущем внести окончательную ясность в этот вопрос. Клинические испытания, однако, не подтверждают защитной роли каротиноидов, и пока нельзя рекомендовать каротиноидные или ретиноидные добавки с целью профилактики злокачественных новообразований. Лучше при сбалансированной диете потреблять больше фруктов и овощей.

Примером заболеваний, при которых ретиноевая кислота оказывает лечебное действие, служит промиелоцитарный лейкоз. У значительной части больных с этой формой острого лейкоза, на долю которой приходится около 15% всех острых нелимфобластных лейкозов у взрослых (Chen et al., 1991), обнаруживается необычная хромосомная транслокация t(15,17), повреждающая ген ретиноидного RARa-рецептора на хромосоме 17. Кроме того, ретиноевая кислота регулирует рост и дифференцировку миелоидных клеток in vitro (Collins etal., 1990). Введение третиноина больным с острым промиелоцитарным лейкозом способствовало дифференцировке опухолевых клеток и резко увеличивало вероятность ремиссий. У больных, реагирующих на такое лечение, имелся дефектный ретиноидный RARa-рецептор (Castaigne et al., 1990; Warrell et al., 1991). К сожалению, несмотря на высокую долю полных ремиссий, почти всегда наблюдались ранние рецидивы независимо от последующего лечения (Castaigne et al., 1990). Тем не менее эти данные позволяют надеяться, что новые препараты ретиноидов окажутся эффективными средствами лечения лейкозов, а также других, более распространенных злокачественных новообразований.

источник