Биосинтез гемоглобина
Учитывая, что белковая часть молекулы гемоглобина (глобин) синтезируется, как и все остальные белки, далее подробно рассмотрен биосинтез его простетической группы, т.е. синтез тетрапиррольного соединения – гема (см. главу 2).
К настоящему времени почти полностью выяснены основные пути образования порфиринов и протопорфиринов, являющихся непосредственными предшественниками гема и хлорофилла. Благодаря исследованиям Д. Шемина и др. выяснены основные пути синтеза гема. С помощью меченых предшественников было показано, что в синтезе гема в бесклеточных экстрактах эритроцитов птиц специфическое участие принимают глицин, уксусная и янтарная кислоты. Источником всех 4 атомов азота и 8 атомов углерода тетрапиррольного кольца оказался глицин, а источником остальных 26 из 34 атомов углерода – янтарная кислота (сук-цинат), точнее ее производное сукцинил-КоА. Последовательность химических реакций синтеза тетрапирролов в организме животных можно условно разделить на несколько стадий.
На I стадии, протекающей в 2 этапа, сукцинил-КоА взаимодействует с глицином и образованием δ-аминолевулиновой кислоты (δ-АЛК).
Эту стадию катализирует специфический пиридоксальфосфатзависимый фермент δ-аминолевулинатсинтаза – ключевой, аллостерический фермент синтеза тетрапирролов.
Впервые эта синтаза была обнаружена в эндоплазматической сети клеток печени. Фермент индуцируется стероидами и другими факторами и ингибируется по типу обратной связи конечным продуктом биосинтеза – гемом.
На II стадии происходит конденсация 2 молекул δ-аминолевулиновой кислоты с образованием первого монопиррольного соединения – порфо-билиногена (ПБГ).
Фермент, катализирующий эту стадию,– порфобилиногенсинтаза также является регуляторным ферментом, подвергаясь ингибированию конечными продуктами синтеза. Предполагают, что механизм этой сложной реакции дегидратации включает образование кетиминной связи (шиффово основание) между кетогруппой одной молекулы δ-аминолевулиновой кислоты и δ-аминогруппой лизина молекулы фермента. В следующей многоступенчатой стадии, катализируемой соответствующими ферментами, из 4 монопиррольных молекул порфобилиногена синтезируется тетра-пиррольный комплекс протопорфирин IX, являющийся непосредственным предшественником гема. Некоторые этапы сложного пути синтеза окончательно не установлены.
В заключительной стадии протопорфирин IX присоединяет молекулу железа при участии феррохелатазы (гемсинтазы), и образуется гем. Последний используется для биосинтеза всех гемсодержащих хромопро-теинов.
Источником железа для этой реакции является ферритин, который считается резервным гемопротеином, откладывающимся в клетках костного мозга, печени и селезенки.
Имеются указания, что, помимо железа, в синтезе гема участвуют некоторые кофакторы, в частности витамин В12, ионы меди, хотя конкретная их роль не раскрыта.
Таким образом, весь путь синтеза гема может быть представлен в виде схемы, в которой даны полные и сокращенные обозначения промежуточных метаболитов и ферментов.
Гем необходим для многих ферментов
Гем является небелковой частью многих гемопротеинов:
- гемоглобин (до 85% общего количества гема организма), локализованный в эритроцитах и клетках костного мозга,
- миоглобин скелетных мышц и миокарда (до 17%),
- цитохромы дыхательной цепи,
- ферменты цитохромоксидаза , цитохром P 450, гомогентизатоксидаза , миелопероксидаза , каталаза и глутатионпероксидаза , тиреопероксидаза и т.д. – менее 1%.
Строение и синтез гема
Гем – структура, включающая в себя порфириновое кольцо (состоящее из 4 пиррольных колец) и иона Fe 2+ . Железо связывается с порфириновым кольцом двумя координационными и двумя ковалентными связями.
Строение гема
Синтез гема в основном идет в предшественниках эритроцитов, в клетках печени, почек, слизистой кишечника и в остальных тканях. Первая реакция синтеза с участием δ-аминолевулинат-синтазы (греч. δ — «дельта») происходит в митохондриях. Следующая реакция при участии аминолевулинатдегидратазы (порфобилиноген-синтазы) протекает в цитозоле, здесь из двух молекул δ‑аминолевулиновой кислоты образуется циклический порфобилиноген (монопиррол).
Синтез порфобилиногена
После синтеза порфобилиногена четыре его молекулы конденсируются в гидроксиметилбилан, который далее превращается в уропорфириноген типа I и уропорфириноген типа III. В синтезе обоих видов порфиринов принимает участие уропорфириноген I-синтаза , в образовании уропорфириногена III дополнительно принимает участие фермент уропорфириноген III-косинтаза .
Судьба обоих типов уропорфириногена двояка: они могут окисляться до уропорфирина (на рисунке не показано) или декарбоксилироваться до копропорфириногена соответствующего типа.
Синтез гема из порфобилиногена
Копропорфириноген III возвращается в митохондрии и окисляется в протопорфириноген IX и далее в протопорфирин IX. Последний после связывания с железом образует гем, реакцию катализирует феррохелатаза (гемсинтаза).
Скорость синтеза глобиновых цепей зависит от наличия гема, он ускоряет биосинтез «своих» белков.
Регуляция синтеза гема
Основным регуляторным ферментом синтеза гема является аминолевулинатсинтаза .
- напрямую оказывает отрицательный аллостерический эффект на фермент,
- влияет на транскрипцию фермента. После взаимодействия с молекулой белка-репрессора формирует активный репрессорный комплекс, связывается с ДНК и подавляет транскрипцию, мРНК для фермента не образуется и синтез фермента прекращается.
Регуляция синтеза аминолевулинатсинтазы
2. Ионы железа. Их достаточное количество оказывает положительный эффект при синтезе молекулы аминолевулинатсинтазы.
В клетке имеется железосвязывающий белок (англ. IRP, iron-responsive element-binding proteins – белок, связывающий железочувствительный элемент), который в отсутствии ионов железа обладает сродством к железочувствительному участку IRE (англ. iron-responsive element ) на матричной РНК фермента. Это связывание блокирует трансляцию мРНК в рибосоме, т.е. подавляет синтез белковой цепи.
При наличии ионов железа они связываются с железосвязывающим белком, образуя с ним неактивный комплекс, и это инициирует синтез фермента.
3. Положительным модулятором аминолевулинатсинтазы служит внутриклеточная гипоксия, которая в эритропоэтических тканях индуцирует синтез фермента.
4. В печени повышению активности аминолевулинатсинтазы способствуют различные соединения, усиливающие работу микросомальной системы окисления (жирорастворимые вещества, стероиды) – при этом возрастает потребление гема для образования цитохрома Р450, и снижается внутриклеточная концентрация свободного гема. В результате происходит усиление синтеза фермента.
Природные и аптечные витамины для повышения гемоглобина в крови
Пониженный уровень гемоглобина часто предполагают у людей, которые выглядят очень бледными и испытывают слабость. Такое мнение имеет под собой серьезное основание, поскольку этот сложный железосодержащий белок напрямую связан с клетками крови. Если после визита к врачу предположение о пониженном гемоглобине подтвердилось, специалист обязательно порекомендует меры для поднятия гемоглобина. Значительная часть сегодняшних взрослых людей в детстве пила яблочный или гранатовый сок, чтобы гемоглобин был в норме. Сегодня витамины для повышения гемоглобина можно принимать не только с пищей, но и в виде аптечных комплексов, чтобы улучшить самочувствие и предотвратить анемию.
Причины важности гемоглобина для хорошего самочувствия
Гемоглобин необходим для транспортировки кислорода ко всем тканям организма (фото: i.ytimg.com)
Гемоглобин представляет собой сложный белок, который содержится в кровяных клетках эритроцитах. Для образования гемоглобина необходимо железо. Оно входит в состав ядра эритроцита и составляет основу вещества – гем. Кроме того, в процессе образования гемоглобина важную роль играют кобаламин и фолиевая кислота, которые нужны для синтеза эритроцитов костным мозгом.
Главная задача гемоглобина в организме – это перенос кислорода из легких к органам и тканям, которые в нем нуждаются. Каждая частичка гемоглобина способна присоединить к себе и унести из легких четыре молекулы кислорода. Потоком крови эритроциты с гемоглобином доставляются туда, где происходят окислительные реакции, требующие кислорода. Возвращаясь в легкие, частички гемоглобина подхватывают и уносят из тканей небольшое количество углекислого газа.
Норма содержания гемоглобина, соответствующая гармоничному протеканию окислительных и восстановительных реакций в организме, зависит от пола и возраста. Для взрослых мужчин она выше, чем для женщин, а у детей этот показатель может сильно колебаться.
Нормальное содержание гемоглобина у детей и взрослых (г/л)
| Дети | |
| 1-3 дня от рождения | 145-225 |
| 3-6 месяцев | 95-135 |
| 1-5 лет | 110 |
| 6-12 лет | 115 |
| 13-18 лет | 120 |
| Взрослые | |
| Мужчины | 130-160 |
| Женщины | 120-140 |
| Беременные женщины | 110 |
Низкий гемоглобин бывает при сильных кровопотерях, болезнях почек и костного мозга, плохом питании. Недостаток гемоглобина бывает и при нарушении синтеза эритроцитов, когда костный мозг недополучает железа, фолиевой кислоты, кобаламина. Причиной пониженного гемоглобина может стать гипервитаминоз аскорбиновой кислоты. При избыточном поступлении в организм витамина С блокируется активность витамина В12. Из-за этого нарушится процесс кроветворения в костном мозге, в кровь не поступит нужное количество эритроцитов, переносящих гемоглобин.
Железо – ключевой микроэлемент для поддержания гемоглобина
Для повышения уровня гемоглобина нужны витаминные комплексы с железом (фото: saglikoloji.com)
Железо в человеческом организме – жизненно важный элемент. Процессы дыхания могут происходить только в присутствии этого элемента. Практически все ткани способны накапливать железо для окислительных процессов. Но оно может использоваться только в сочетании с кислородом, который поступает с гемоглобином. При пониженном гемоглобине запасы железа в организме начинают сокращаться, возрастает риск развития железодефицитной анемии. Опасность этого состояния заключается в тяжелых нарушениях работы разных органов и систем. При низком гемоглобине человек чувствует общую слабость, быстро утомляется, с трудом сосредоточивается, периодически падает в обморок. Все эти нарушения должны стать поводом для визита к врачу и контроля уровня гемоглобина.
Врач выясняет, почему нарушилась выработка эритроцитов или ухудшилось усвоение железа и лечит причину. Но параллельно он порекомендует принимать препараты и витамины, повышающие гемоглобин. Среди них обязательно будут средства, помогающие восстановить уровень железа. Какие витамины с железом будут наиболее подходящими, врач решает в индивидуальном порядке.
Некоторые витаминные препараты с содержанием железа
| Витаминный препарат | Краткая характеристика |
| Для взрослых | |
 |
Сорбифер Дурулес
Сульфат железа с аскорбиновой кислотой |
 |
Компливит Железо
Двухвалентное железо сочетается с витамином С |
 |
Перфектил
Сочетает железо с витамином С и марганцем |
| Для детей | |
 |
Натуретто
Содержит глюконат железа, витамин В6, В12, фолиевую кислоту. Разрешен с 4-х лет |
 |
Пиковит Плюс
Фумарат железа дополнен цинком, йодом |
 |
Витрум Циркус
Дозировка железа подбирается по возрасту ребенка и может содержать от 9 до 18 мг элемента |
| Для беременных | |
 |
Гесталис
Содержит вместе с железом витамины группы В, витамин Д и С |
 |
Фенюльс
Средство от анемии. Железо сочетается с аскорбиновой кислотой |
Железосодержащие витамины для повышения в крови уровня гемоглобина пьют натощак, потому что многие продукты ухудшают всасывание этого минерала (например, молоко, яйца, многие злаки).
Важнейшие витамины, от которых зависит гемоглобин
Для достаточной выработки гемоглобина важны различные витамины (фото: lipoxin.ru)
Одна из причин пониженного гемоглобина – это недостаточная выработка организмом эритроцитов. Клетки крови синтезируются костным мозгом. В цитоплазме синтезированных эритроцитов содержится гемоглобин, придающий кровяным клеткам красный цвет за счет атомов железа. Как только ткани начинают испытывать недостаток кислорода, почки выделяют особый гормон, который дает сигнал костному мозгу к выработке новых эритроцитов.
Перед выходом в кровяное русло эритроциты проходят стадии созревания, в процессе которых они вырабатывают и накапливают внутри себя гемоглобин. Этот процесс созревания невозможен без достаточного поступления в организм кобаламина (витамина В12) и фолиевой кислоты (витамина В9). Необходимы для кроветворения также пиридоксин (витамин В6) и рибофлавин (витамин В2).
Особенности витаминов группы В, помогающих повысить гемоглобин
| Кобаламин | Обеспечивает формирование эритроцитов нормальной формы и предупреждает макроцитоз, препятствует их разрушению |
| Фолиевая кислота | Отвечает за клеточное деление и участвует в синтезе ДНК для молодых кровяных клеток, предотвращает образование мегалобластов – патологически увеличенных эритроцитов |
| Пиридоксин | Принимает непосредственное участие в синтезе эритроцитов и содержащегося в них гемоглобина, ускоряет созревание кровяных клеток |
| Рибофлавин | Необходим для формирования каркаса клетки эритроцита |
Аскорбиновая кислота усилит действие фолиевой кислоты и улучшит усвоение железа при синтезе гемоглобина. Пантотеновая кислота (витамин РР) и альфа-токоферол (витамин Е) укрепляют мембраны эритроцитов и предотвращают их разрушение.
В синтезе эритроцитов участвуют и минералы – кобальт, никель. Медь помогает всасыванию железа, а селен защищает мембраны кровяных клеток от свободных радикалов.
Врач может порекомендовать пить витаминно-минеральные комплексы, поднимающие уровень гемоглобина в крови. В этих комплексах должны быть перечисленные витамины и минералы, нужные для выработки красных кровяных телец. Названия таких комплексов обычно имеют упоминание о железе: например, Витрум Суперстресс с железом, Доппельгерц актив Йод + Железо.
Витамины в продуктах для поддержания гемоглобина в норме
Богатые железом и витамином С продукты способствуют повышению гемоглобина (фото: omactiv.md)
Если уровень гемоглобина в крови немного ниже нормы, врач может посоветовать не принимать биодобавки, а скорректировать питание. В ежедневный рацион необходимо включить продукты с содержанием витаминов и микроэлементов, важных для кроветворения.
Продукты с минералами, важными для повышения гемоглобина
| Железо |
|
| Медь |
|
| Цинк |
|
| Селен |
|
| Никель |
|
| Кобальт |
|
| Марганец |
|
Важно помнить, что железо из мясных продуктов усваивается полнее и быстрее, чем из растительных. Усвоение ухудшается, если употреблять одновременно железосодержащие продукты и кофе, чай, молочную пищу.
Продукты с важнейшими витаминами для повышения гемоглобина
| Витамин В12 | Говядина, крольчатина, печень, рыба, морепродукты, сыр, яйца, сметана |
| Витамин В9 | Печень, зеленые листовые овощи, орехи, какао, грибы, гречка, капуста |
| Витамин В6 | Кедровые орехи, фасоль, рыба, печень, хрен, чеснок, гранат, перец |
| Витамин В2 | Побеги пшеницы, отруби, орехи, говядина, сыр, яйца, бобовые, капуста |
| Витамин С | Шиповник, облепиха, киви, черная смородина, красный перец, шпинат |
| Витамин Е | Растительные масла, орехи, бобовые, листовые овощи, гречка, рыба |
| Витамин РР | Грибы, орехи, печень, курица, рыба, пряные травы, чай черный |
Хорошо поднимает гемоглобин пищевое сочетание – мясо с салатом из свежих овощей: так железо будет дополнено витамином С и лучше усвоится.
Еще больше информации о продуктах, которые повышают гемоглобин в крови, смотрите в видео ниже.
Синтез гемоглобина
Синтезированный в митохондриях гем индуцируется синтез цепей глобина на полирибосомах. Гены цепей глобина расположены в 11 и 16 хромосоме.
Цепи глобина формируют глобулы и соединяются с гемом. 4 глобулы нековалентно соединяются в гемоглобин.
Гемоглобин начинает синтезироваться на стадии базофильного эритробласта, а заканчивается у ретикулоцитов. В ретикулоцитах также идет синтез пуринов, пиримидинов, фосфатидов, липида. Чувствительным биохимическим индикатором для отличия ретикулоцитов от зрелых клеток является утрата последними глутаминазы. Глутамин в ретикулоцитах — источник углерода для синтеза порфирина и азота для синтеза пурина.
Строение гемоглобина
Гемоглобин— тетрамерный хромопротеин, имеет массу 64,5кДа, состоит из 4 гемов и 4 глобинов. Глобины представлены полипептидными цепями различных типов,,,и т.д.-цепь содержит 141 АК, а- цепь – 146 АК. Отдельные участки полипептидных цепей образуют правозакрученные-спирали, особое расположение в пространстве которых формирует глобулы. Глобула -субъединицы содержит 8-спиралей, а-субъединицы –7. Гем располагается в щелях между Е иFспиралями глобина, прикрепляясь через гистидинF8 к спиралиFс помощью 5 координационной связи железа. Гидрофобные остатки аминокислот окружающие гем, препятствуют окислению железа водой. 4 глобулы с участием гидрофобных, ионных и водородных связей формируют шарообразный тетрамер гемоглобина. Максимально прочные связи, в основном за счет гидрофобных связей, образуются между- и-глобулами. В результате образуются 2 димера11и22. Димеры соединяются между собой в основном полярными (ионными и водородными) связями, поэтому взаимодействие димеров зависит от рН. Димеры легко перемещаются друг относительно друга. В центре тетрамера глобулы прилегают друг к другу неплотно, образуя полость.
Функции гемоглобина
Обеспечивают перенос кислорода от легких к тканям. В сутки около 600литров;
Участвует в переносе углекислого газа и протонов от тканей к легким;
Образует гемоглобиновый буфер, регулирует КОС крови.
Производные гемоглобина
Гемоглобин со свободной шестой координационной связью железа в составе гема называется апогемоглобином.
Шестая координационная связь может связывать различные лиганды, с образованием следующих производных гемоглобина:
оксигемоглобинHbО2(Fe 2+ ) – соединение молекулярного кислорода с гемоглобином. Процесс называется оксигенацией; обратный процесс — дезоксигенацией.
карбоксигемоглобинHbСО (Fe 2+ ). Связь гема с СО в двести раз прочнее, чем с О2. В норме в крови содержится 1%HbСО. У курильщиков к вечеру концентрацияHbСО достигает 20%. При отравлении СО, из-за недостаточного снабжения тканей кислородом может наступить смерть.
метгемоглобинHbОН (Fe 3+ ). Образуется при воздействии на гемоглобин окислителей (оксидов азота, метиленового синего, хлоратов). В норме в крови содержится 3+ ). Образуется при присоединении СN — к метгемоглобину. Эта реакция спасает организм от смертельного действия цианидов. Поэтому для лечения отравлений цианидами применяют метгемоглобинообразователи (нитритNa);
Карбгемоглобинобразуется, когда гемоглобин связывается с СО2. Однако СО2присоединяется не к гему, а кNН2– группам глобина, с образованием карбаматов:
Карбгемоглобин выводит из организма 10-15% СО2.
ДезоксигемоглобинHb(Fe 2+ ). Форма гемоглобина не связанная с кислородом. Дезоксигемоглобин связывает больше СО2, чем оксигемоглобин.
В цитохромахгем присоединяется к белковой части через 5 и 6 координационные связи железа (через гистидин и метионин Е иFспиралей). Занятость всех координационных связей не позволяет цитохромам присоединять лиганды, поэтому они могут переносить только по 1 электрону.
Механизм насыщения гемоглобина кислородом
Гемоглобин присоединяет О2последовательно, по одной молекуле на каждый гем.
В апогемоглобине,благодаря координационной связи с белковой частью, атом железа выступает из плоскости гема в направлении гистидинаF8.
Присоединение О2к шестой координационной связи железа вызывает его перемещение в плоскость гема, за ним перемещаются гистидинF8 и полипептидная цепь, в состав которой он входит.
Происходит изменение конформации текущего протомера и связанных с ним оставшихся протомеров. При этом у протомеров возрастает сродство к кислороду, в результате каждый следующий кислород присоединяется к гемоглобину лучше предыдущего. Четвертая молекула кислорода присоединяется к гемоглобину в 300 раз легче, чем первая молекула. Обратный процесс аналогичен, чем больше О2отдают протомеры, тем легче идет отщепление последующих молекул О2.
Кривая диссоциации кислорода для гемоглобина
Кооперативность в работе протомеров гемоглобина формирует сигмовидный характер кривой насыщения его кислородом в зависимости от парциального давления кислорода.
S–образная кривая насыщения гемоглобина кислородом имеет важное биологическое значение.
Во-первых, пологий участокS–образной кривой (выше 60мм.рт.ст.) обеспечивает максимальное насыщение гемоглобина кислородом в легких, даже если концентрация кислорода в альвеолярном воздухе заметно снижена. Например, в альвеолярной крови приРО2=95 мм.рт.ст. гемоглобин насыщается кислородом на 97%, а при РО2=60 мм.рт.ст. — на 90%.
Во-вторых,Крутой наклон среднего участка S–образной кривой (от 10 до40 мм.рт.ст.) обеспечивает максимальный переход кислорода от гемоглобина к тканям.
В области венозного конца капилляра приРО2 = 40 мм.рт.ст. гемоглобин насыщен кислородом на 73%. При снижении РО2 на 5 мм.рт.ст. насыщение гемоглобина кислородом уменьшается на 7%.
Аллостерическая регуляция насыщения гемоглобина кислородом
Кроме РО2 на насыщение гемоглобина кислородом влияют и другие факторы, например, рН, температура, давление, концентрация 2,3-ДФГ,РСО2.
Увеличение температуры, присоединение к гемоглобину Н + , 2,3-ДФГ, СО2уменьшает сродство гемоглобина к кислороду, при этом кривая диссоциации оксигемоглобина сдвигается вправо и гемоглобин легче отдает кислород тканям.
Влияние рН на характер кривой диссоциации оксигемоглобина называется эффектом Бора(по имени датского физиолога Христиана Бора, впервые открывшего этот эффект).
Гемоглобин в дезоксигенерированном состоянии имеет более высокое сродство к протонам, чем оксигемоглобин. Другими словами R – форма (оксигенерированная) является более сильной кислотой, чем Т-форма (дезоксигенерированная). Поэтому когда дезоксигемоглобин в легких присоединяет кислород, происходит переход в R – форму и разрыв некоторых связей, в результате чего и высвобождаются протоны, ответственные за эффект Бора. Наоборот, при высвобождении кислорода образуется Т-структура и разорванные связи между субъединицами должны быть восстановлены, и протоны вновь присоединяются к остаткам гистидина в - цепях. Таким образом, протонирование гемоглобина снижает его сродство к О2 и увеличивает потребление О2 в ткани.
Эффект Бора имеет важное физиологическое значение. Образующийся в тканях СО2 должен транспортироваться в легкие. Он поступает в эритроциты по градиенту напряжения. В них фермент карбоангидраза превращает его в Н2СО3, который диссоциирует на бикарбонат, ион и протон. Последний сдвигает равновесие влево в уравнении (1).
Где n — величина порядка 2; число зависит от целого комплекса параметров, тем самым заставляя Hb О2 отдавать свой кислород.
НСО3- пассивно продвигается через ионный канал по градиенту концентрации в сыворотку.
Продвижение НСО3- не сопровождается перемещением Н+, поскольку нет канала, позволяющего ему пройти через мембрану эритроцитов. Для сохранения ионного равновесия при выходе НСО3- из клетки, Cl- перемещаются внутрь её через тот же ионный канал. Такое двойное перемещение известно как хлоридный сдвиг (сдвиг Хамбургера).
Растворенный НСО3- движется вместе с венозной кровью обратно в легкие. Здесь высвобождение протона из гемоглобина при оксигениции приводит к образованию НСО3- (по принципу Ле-Шателье).
что позволяет карбоангидразе образовать СО2.
Разрушение НСО3- в эритроците обуславливает вхождение в него НСО3- из сыворотки, так что в легких происходит обратный хлоридный сдвиг, приводящий к выведению СО2 с выдыхаемым воздухом.
Аллостерическая регуляция сродства гемоглобина к кислороду 2,3-ДФГ
2,3-ДФГ снижает сродство гемоглобина к кислороду и, таким образом, повышает отдачу кислорода тканям. Если кровь израсходовала весь свой запас ДФГ, гемоглобин остается фактически насыщенным кислородом. При акклиматизации в условиях высокогорья содержание ДФГ в эритроцитах резко увеличивается. ДФГ является аллотерическим лигандом, так как связывается с гемоглобином в другом по сравнению с О2 участком. ДФГ встраивается в полость тетрамерной молекулы гемоглобина, полость образована остатками всех 4 протомеров.
В Т – форме (дезоксигенерированной) молекулы Hb имеются дополнительные связи, и поэтому размер центральной полости больше, чем в R – форме (дезоксигемоглобине). Поэтому ДФГ взаимодействует только с Т – формой стабилизируя её, путем образования связи между атомами кислорода ДФГ и тремя положительно заряженными группами в каждой из - цепей.
В легких при высоком парциальном давлении кислород взаимодействует с Hb, изменяется конформация белка, уменьшается центральная полость и ДФГ вытесняется из гемоглобина.
Гемоглобины различаются по белковой части. Бывают физиологические и аномальные виды гемоглобинов. Физиологические образуются на разных этапах нормального развития организма, а аномальные — вследствие нарушения последовательности аминокислот в глобине физиологических видов гемоглобина.
Физиологические виды гемоглобина
1) эмбриональные гемоглобины(Gover I, Gover II). На ранних этапах развития плода в первые недели развития, когда в желточном мешке возникают очаги кроветворения начинается синтез-цепей (эпсилон). Из четырёхцепей образуется гемоглобин Gover I. Затем у эмбриона, длина которого не превышает 2,5см, начинается синтез-цепей, которые вместе-цепями образуют гемоглобин Gover II (22). Затем синтез-цепей прекращается и Gover гемоглобины полностью исчезают у трехмесячного эмбриона. Если они остаются у новорожденного, то это признак врожденной аномалии развития.
2) фетальный гемоглобин– HbF (от латинского fetus – плод). Фетальный гемоглобин сменяет эмбриональные гемоглобины, вместо эпсилон – цепей (- цепей) начинают синтезироваться гамма-цепи (- цепи). HbF состоит из 2и 2цепей. HbF – является главным гемоглобином плода и составляет к моменту рождения 50-80% всего гемоглобина. HbF имеет более высокое сродство к кислороду, что позволяет ему забирать кислород от гемоглобина матери и передавать его тканям плода. Эта особенность связана с низким сродством HbF к 2,3-ФГК.
Кроме перечисленных основных видов гемоглобинов плода, у здорового плода выделяются и другие виды гемоглобинов: например, гемоглобин Bart`s, (4), Portland–1 (S22).
гемоглобина здорового плода
3) гемоглобин А1– тетрамер (22) составляет около 98% гемоглобина эритроцитов взрослого человека. Начинает синтезироваться на 8 месяце развития плода.
4) гемоглобин А2– тетрамер (22). Его содержание в эритроцитах взрослого человека равно 2%. Гемоглобин А2, также как и гемоглобин F, обладает более высоким сродством к кислороду по сравнению с гемоглобином А1.
5) гемоглобин А3(22) образуется по мере старения эритроцита, при присоединении к цистеину-цепи глутатиона.
6) гемоглобин А1С– гликозилированный гемоглобин А.
Аномальные виды гемоглобинов
Аномальные гемоглобины возникают в результате мутации генов, кодирующих ицепи. Известно несколько сотен мутантных гемоглобинов человека (в большинстве случаев функционально активных).
Таблица №1 замена аминокислот в ипептидных цепях гемоглобина
нормальный остаток и его положение в цепи
Болезни гемоглобинов называют гемоглобинозами, их насчитывают более 200.
Гемоглобинозы делятся на гемоглобинопатии и таласемии.
Гемоглобинопатии, возникают в результате точечных мутаций в структурных генах, кодирующих полипептидные цепи гемоглобина. Поэтому в крови появляется аномальный гемоглобин.
Серповидноклеточная анемия– классический пример наследственной гемоглобинопатии. В норме в-субъединицах гемоглобина в шестом положении находится гидрофильная глутаминовая кислота. В гемоглобине S глутаминовая кислота заменена на гидрофобный валин. Такая замена приводит к появлению на поверхности-субъединицы гидрофобного («липкого») участка, который соединяется с гидрофобным карманом другой молекулы гемоглобина S. Происходит полимеризация гемоглобина S и его осаждение в виде длинных волокон. Длинная волокнистая структура нарушает нормальную форму эритроцитов, превращая её из двояковогнутого диска в серповидную, которая имеет тенденцию блокировать капилляры. Такие эритроциты преждевременно разрушаются, способствуя развитию анемии. Если поражены обе гомологичные хромосомы, заболевание может оказаться смертельным. Заболевание широко распространено в географических зонах, где наиболее часто встречается злокачественная форма малярии. Высокий показатель заболеваемости можно объяснить положительной селекцией генома носителей аномальных генов. Серповидная красная кровяная клетка «неудобна» для развития малярийного плазмодия.
Существенное ухудшение состояния больных наблюдается в условиях высокогорья при низких давлениях кислорода. Это связано с тем, что полимеризоваться способна только дезоксиформа S гемоглобина. Так как в молекуле оксиформы S-гемоглобина нет гидрофобного кармана («липкого участка»), и она не способна к полимеризации.
Талассемия– генетическое заболевание, обусловленное отсутствием или снижением синтеза одной из цепей гемоглобина. При данном заболевании отсутствуют дефекты в структурных генах, кодирующих,,,-цепи.
Причиной талассемий являются мутации генов-операторов, контролирующих транскрипцию структурных генов ,,,-цепей гемоглобина.
В результате несбалансированного образования глобиновых цепей образуются тетрамеры гемоглобина, состоящие из одинаковых протомеров.
Талассемии делятся так же на гомозиготныеигетерозиготные.
Гомозиготная -талассемия– формирование-цепи полностью подавляется. Симптомы заболевания появляются приблизительно через полгода после рождения, когда происходит полное переключение синтеза-цепи гемоглобина F на-цепь. У ребенка прогрессирует анемия. Увеличиваются селезенка и печень. Лицо приобретает монголоидные черты (из-за чрезмерного разрастания костного мозга скулы выдаются вперед, нос приплюснут), при рентгенологическом исследовании черепа наблюдается феномен «игл ежа» («hair – standing –on –end»). В попытке восполнить эритроциты, утраченные в результате не эффективного эритропоэза и увеличении гемолиза, ткани черепа, чрезмерно разрастаясь и гипертрофируясь, порождают такое изменение медуллярной пластинки.
α-талассемия — недостаток образования α-глобиновых цепей приводит к нарушению образования HbF у плода. Избыточные γ-цепи образуют тетрамеры, называемые гемоглобином Барта. Этот гемоглобин при физиологических условиях имеет повышенное сродство к кислороду и не проявляет кооперативных взаимодействий между протомерами. В результате гемоглобин Барта не обеспечивает развивающийся плод необходимым количеством кислорода, что приводит к тяжёлой гипоксии. При α-талассемии отмечают высокий процент внутриутробной гибели плода. Выжившие новорождённые при переключении с γ- на β-ген синтезируют β-тетрамеры или НbН, который, подобно гемоглобину Барта, имеет слишком высокое сродство к кислороду, менее стабилен, чем НbА и быстро разрушается. Это ведёт к развитию у больных тканевой гипоксии и к смерти вскоре после рождения.
Для всех этих заболеваний характерны некоторые общие закономерности:
1). нарушаются пропорции в составе гемоглобина крови. Например, при - талассемии в крови появляется 15% гемоглобина А2, 15 – 60% гемоглобина F;
2). эритроциты приобретают не нормальную форму (мишеневидную, каплевидную). Такие эритроциты в пределах 1 дня захватываются ретикулярной соединительной тканью (например, селезенкой) и подвергаются распаду (по этой причине селезёнка оказывается гипертрофированной), что приводит к развитию гемолитической анемии.