Витамин д зависимый рахит патогенез

Витамин- D -зависимый рахит

Витамин- D -зависимый рахит (псевдодефицитный рахит) — наследственное заболевание, обусловленное нарушением метаболизма витамина D в почках с развитием рахитоподобных изменений, резистентных к обычным дозам витамина D.

Схема патогенеза витамин- D -зависимого рахита (ВДЗР)

I. Анамнестические: наличие подобных заболеваний у родственников. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Начальные симптомы появляются в первые 6 мес жизни. Болезнь быстро прогрессирует и развивается клиническая картина классического рахита.

1. Симптомы поражения нервной системы: капризность, плаксивость, повышенная возбу­димость, иногда развивается судорожный синдром.

2. Синдром поражения костной системы: деформация и податливость костей черепа, нару­шение прорезывания зубов, искривление конечностей и позвоночника, замедление роста.

3. Синдром мышечной гипотонии с задержкой моторного развития ребенка.

а) анализ мочи — гипераминоацидурия, умеренная фосфатурия;

б) биохимическое исследование крови — гипокальциемия, незначительная гипофосфатемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, гипохлоремический ацидоз;

в) рентгенография костей — истончение кортикального слоя костей, системный остеопо­роз, расширение зон роста, увеличение размеров метаэпифизарных отделов.

Дифференциальный диагноз проводят с рахитом и другими рахитоподобными заболева­ниями.

Эталон формулировки диагноза: витамин- D -зависимый рахит, средней тяжести, острое течение, период разгара.

Дифференциальная диагностика рахитоподобных заболеваний у детей (С.В.Мальцев, 1979)

ЗаболеваниеСкринирующие признакиДифференцирующие признаки
Витамин- D -зависимый рахитОтставание в развитии статических функций Значительное нарушение минерализации эпифизов и метафизовСнижение уровня кальция в крови менее 2,5 ммоль/л Снижение всасывания кальция в кишечнике менее 0,05 ммоль/л
Витамин- D -резистентный рахитПринадлежность к женскому полу Соответствие массы тела росту Отсутствие мочевого синдромаСнижение уровня фосфора в крови менее 0,8 ммоль/л Нормальное содержание в моче аминоазота, глюкозы и титрационной кислотности
Болезнь

де Тони-Дебре-Фанкони

Соответствие массы тела росту Наличие мочевого синдромаПовышенное выведение с мочой аминоазота, глюкозы
Почечный тубулярный ацидозЩелочная реакция мочиСнижение в моче титрационной кислотности

Повышение уровня кальция в моче

Диагностическая программа для выявления витамин- D -зависимого рахита

• сбор и анализ генеалогического анамнеза;

• проведение скрининг-тестов на гипераминоацидурию (тест на аминоазот, пролин, йодазидная проба на цистин);

• рентгенография трубчатых костей нижних и верхних конечностей;

• определение уровня кальция и фосфора в сыворотке крови;

• определение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови;

• определение суточной экскреции фосфатов с мочой;

• определение клиренса креатинина.

Классификация рахитоподобных заболеваний (С.В.Мальцев, 1976)

Характеристика некоторых форм рахитоподобных заболеваний у детей (С.В.Мальцев, 1981)

Витамии-D- зависимый рахитВитамин- D — резистентный рахитБелезнь де Тони- Дебре- ФанкониПочечный тубулярный ацидоз
Тип наследованияАутосомно-

рецессивный

Доминантный, связанный с Х-хромосомойАутосомно-

рецессивный

Характерные клиническиеОтставаниеОтставание в росте,Анорексия, жажда,Анорексия, жажда,
признакипсихомоторного развития, выраженная мышечная гипотония, варусные деформации, преимущественно В нижней Уз голеней, частые пневмониипереваливающаяся походка, нарастающие варусные деформации нижних конечностейполиурия, отставание в росте, варусные или вальгусные деформации нижних конечностейполиурия, отставание массы тела и роста, вальгусные деформации нижних конечностей
Рентгенологические признакиЗначительный остеопороз, особенно в зоне метафизов, истончение кортикального слояНебольшой остеопороз, грубый трабекулярный рисунок, расширение метафизарных зон, утолщение кортикального слоя по медиальному краю костиЗначительный остеопороз, расширение метафизарных зон, истончение кортикального слоя, наиболее выраженные при вальгусной деформацииОстеопороз, расширение метафизарных зон, истончение кортикального слоя, часто кальциноз
Фосфор кровиСниженЗначительно сниженСниженСнижен
Кальций кровиСниженНормаНормаСнижен
Щелочная фосфатазаПовышенаПовышенаПовышенаПовышена
Фосфор мочиПовышенПовышенНорма или повышенНорма или повышен
Кальций мочиНорма или повышенНормаНорма или повышенПовышен
Клиренс фосфораПовышенЗначительно повышенПовышенПовышен
Аминоазот мочиПовышенЗначительно повышенПовышенНорма
АцидозЕстьНетЕстьЕсть
ГлюкозурияНетНетЕстьНет
ГипокалиемияЕстьНетЕстьЕсть
ГилоизостенурияНетНетНетЕсть

Алгоритм дифференциальной диагностики рахитоподобных заболеваний

Алгоритм лечебных мероприятий при рахитоподобных заболеваниях

Организационные мероприятияЛечебные мероприятияКонтроль эффективности
1. Уточнение причины, вызвавшей заболевание (генеалогический и биологический анамнез)

2. Организация диетотерапии

3. Организация режима дня

Витамин- D -резистентный рахит:

• сбалансированное питание, как при рахите

• ограничение физических нагрузок — при болях в костях постельный режим на 2 нед, лечебный массаж

I вариант ВДРР — 85-100 тыс ME

III вариант — 200-300 тыс ME в сутки или оксидевит

в суточной дозе 0,25-3 мкг в зависимости от варианта ВДРР

• препараты фосфора: неорганические фосфаты — 2,0 г/сут; фитин до 1,5 г/сут; глицерофосфат кальция — 0,5-1,0 г/сут

• сбалансированное питание, как при рахите

• витамин D начальная доза -10-15 тыс ME; максимальная — 40-60 тыс ME

• оксидевит 0,5-4 мкг в сутки

Болезнь де Тони-Дебре-Фанкони:

• ощелачивающая диета с ограничением поваренной соли и обогащением солями калия

• ограничение физических нагрузок, массаж и соляно-хвойные ванны

• витамин D, начальная доза — 25-30 тыс ME; максимальная — /5-100 тыс ME или оксидевит 0,5-1,5 мкг/сут

• при прогрессирующей почечной недостаточности гемодиализ и трансплантация почек

• анаболические гормоны по 0,1-0,3 мг/кг массы тела

Почечный тубулярный ацидоз:

• ощелачивающая диета, богатая калием, ограничение белка

• витамин D (при остеопорозе и остеомаляции):

начальная доза -10-20 тыс ME, максимальная — 30-60 тыс ME

• окись магния по 200-250 мг/сут, курсы по 3-4 нед в течение 2-3 лет (при оксалатно-кальциевом нефролитиазе)

При всех вышеуказанных заболеваниях в план лечения включают:

• цитратные смеси от 2-3 мес до 5-6 мес

• препараты кальция по 1,5-2,0 г в сутки до нормализации уровня кальция в крови

• витамины А, Е, аскорбиновую кислоту и витамины группы В в возрастных лечебных дозах.

• корригирующую остеотомию при стойкой клинико-биохимической ремиссии в течение 2 лет

1. Нормализацияклинико-функционального состояния: улучшение общего состояния, увеличение темпов роста. Улучшение показателей нервно- психического и физического развития

2. Контроль уровня кальция, фосфора и щелочной фосфатазы крови, уровня кальция и фосфора в моче (каждые 10-14 дней)

3. Рентгенологический контроль структурных изменений костной ткани

4. Проба Сулковича до начала терапии и каждые 7-10 дней

5. Повышение уровня кальция в крови более 2,8 ммоль/л и его экскреция с мочой более 4 ммоль в сутки является показанием к отмене витамина D.

6. Повторно его назначают через 2 нед в половинной дозе

Алгоритм лечебных мероприятий при рахитоподобных заболеваниях

источник

Витамин D-зависимый рахит

Витамин D-зависимый рахит (врожденный псевдодефицитный рахит) — это сходное с рахитом врожденное наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Родители больных детей, как правило, здоровы, но являются носителями патологического гена. В связи с тем что витамин D-зависимый рахит может полностью излечиваться при применении витамина D в больших дозах и эта зависимость сохраняется на протяжении всей жизни больного, было предложено называть эту форму витамина D-зависимым рахитом.

При анализе родословной нередко выявляют наличие кровнородственного брака у родителей больных детей. Выделяют два типа витамин D-зависимого рахита: I тип (тип Прадера) связан с дефектом почечного фермента — гидроксилазы, осуществляющей преобразование 25-оксивитамина D в более активный метаболит — 1,25-диоксивитамин D, т. е. по существу этот вариант является наследственной ферментопатией; II тип (тип Брукса) связан с резистентностью тканей к 1,25-диоксивитамину D, в то время как образование этого метаболита не нарушено.

Таким образом, патогенез витамин D-зависимого рахита связан либо с дефицитом активного метаболита витамина D, либо со слабой реакцией клеток-мишеней (костной ткани, почек, кишечника) на образующийся в нормальных количествах 1,25-диоксивитамин D или вводимые извне. Схематически патогенез заболевания можно представить следующим образом: генетический дефект 1-альфагидроксилазы почек —> дефицит 1,25-диоксивитамина D —> снижение синтеза кальцийсвязывающего белка в кишечнике —> нарушение всасывания кальция —> гипокальциемия в крови —> активация функции паращитовидных желез —> воздействие на кость, почки, кишечник —> клинические проявления болезни. Клиника. Выделяют раннее начало заболевания — на первом году жизни, что наблюдается у подавляющего большинства детей, и позднее — в 6—7-летнем возрасте.

Симптомы Д-зависимого рахита у детей

Начальные признаки практически не отличаются от клинических проявлений обычного рахита и характеризуются нарушением функционального состояния нервной системы и костными изменениями, главным образом черепа. Однако в отличие от рахита возникшие при витамин D-зависимом рахите признаки быстро прогрессируют.

  • В стадии развернутой клинической картины вследствие нарушения минерализации и размягчения костной ткани изменения костной системы характеризуются увеличением размеров переднего родничка и выраженными деформациями нижних конечностей.
  • Изменения скелета бывают иногда настолько выраженными, что могут приводить к патологическим переломам длинных трубчатых костей.
  • Грудная клетка часто значительно деформирована с боков, что сопровождается нарушением дыхательных функций.
  • Нередко деформированы кости предплечья и плечевые кости. Эти изменения скелета лежат в основе задержки физического развития и замедления роста детей.
  • Почти у всех детей с витамин D-зависимым рахитом наблюдается дистрофия эмали зубов. Пораженные зубы в последующем легко подвергаются кариозным разрушениям или рассасываются.
  • Характерным признаком болезни являются выраженная мышечная гипотония и слабость, которые вместе с костными деформациями способствуют формированию неправильной походки. У некоторых детей могут наблюдаться гипокальциемические судороги. Интеллект детей, как правило, не страдает.

Диагностика

При рентгенологическом исследовании костей выявляют дефекты минерализации, расширение зон роста, утолщения метафизов. Биохимические признаки витамин D-зависимого рахита включают значительное снижение содержания кальция в крови до 1,8— 2,1 ммоль/л (норма 2,3—2,8 ммоль/л), нормальные или слегка сниженные показатели фосфора сыворотки крови, повышение активности щелочной фосфатазы, снижение 1,25-диоксивитамина D в крови при нормальном содержании 25-оксивитамина D, а также повышенная экскреция фосфатов (более 30 ммоль/сут) и аминокислот (генерализованная гипераминоацидурия) с мочой. Экскреция кальция с мочой, как правило, снижена. Концентрация паратиреоидного гормона и кальцитонина в крови повышена.

У большинства больных повышена суточная экскреция гликозаминогликанов и оксипролина. Клинико-лабораторные симптомы витамин D-зависимого рахита II типа аналогичен проявлениям заболевания I типа, однако при II типе витамин D-зависимого рахита часто наблюдается алопеция (облысение), что связывается с нарушением рецепции и физиологического действия витамина D в коже, а также определяются нормальные уровни 1,25-диоксивитамина D в крови.

Медикаментозное лечение

Открытие первичного биохимического дефекта при витамин D-зависимом рахите создало возможности патогенетически целенаправленной терапии. Синтезированные искусственным путем аналоги биологически активного 1,25-диоксивитамина D-оксидевит и 1-альфаоксихолекальциферол — являются препаратами выбора при лечении больных с витамин D-зависимым рахитом. Лечебные дозы препарата очень индивидуальны. Это лечение по существу является заместительной терапией. В отсутствие указанных препаратов можно использовать витамин D или дигидротахистерин. Суточные дозы при их применении составляют 20 000—150 000 ME.

В комплекс лечения включают препараты кальция, фосфора, соли лимонной кислоты, мембраностабилизирующие витамины (А, Е, Be). Адекватную, индивидуально подобранную терапию проводят длительно (годами) под контролем показателей фосфорно-кальциевого обмена. При раннем начале лечения изменения скелета могут полностью нивелироваться под влиянием только медикаментозной терапии. При развитии выраженных костных искривлений, затруднящих передвижение больных, показана хирургическая коррекция имеющихся деформаций.

источник

Витамин-d-зависимый рахит

Витамин-D-зависимый рахит (псевдовитамин-D-дефицитный рахит псевдорахит) является энзимопатией, которая связана с дефектом фермента 1-альфа-гидроксилазы в почках, осуществляющего превращение 25-оксихолекальциферола в 1,25-диоксихолекальциферол. Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, однако встречаются и спорадические случаи заболевания, обусловленные, видимо, свежими первичными мутациями.

Патогенезвитамин-D-зависимого рахита можно представить следующим образом: дефицит 1-альфа-гидроксилазы почек, недостаточный синтез 1,25-диоксихолекальциферола, снижение абсорбции кальция в кишечнике, гипокальциемия, вторичный гиперпаратиреоз, нарушение фосфорно-кальциевого обмена, развитие рахитоподобных изменений скелета.

Клиническипатология выявляется чаще всего в первые 3-5 мес. жизни ребенка (реже болезнь начинается в 3-5-летнем возрасте). В начальных стадиях характеризуется функциональными изменениями ц.н.с. и вегетативной нервной системы (потливость, нарушение сна, вздрагивания и др.), к которым позднее присоединяются костные поражения. Последние отличаются прогредиентностью, несмотря на ранее проведенную профилактику рахита или проводимое обычное антирахитическое лечение. В зависимости от глубины метаболических расстройств выделяют два клинико-биохимических варианта витамин-D-зависимого рахита: с тяжелой и умеренной степенью выраженности обменных нарушений и костных деформаций. Для первого варианта болезни характерны серьезные костные изменения (варусные, варусно-саблевидные деформации нижних конечностей, деформации грудной клетки, черепа, предплечий, рахитические «четки», «браслетки»; рис. 2), выраженная гипокальциемия (1,4-1,7 ммоль/л), высокие показатели активности щелочной фосфатазы крови, нормальный или слегка сниженный уровень фосфатов в крови, повышенная экскреция фосфатов и значительное уменьшение выделения кальция с мочой, генерализованная гипераминоацидурия. Рентгенологически определяют глубокие нарушения структуры костной ткани (генерализованный остеопороз, широкая рахитическая зона, неровность контуров метафизов и др.). Второму варианту свойственны легкие или умеренные деформации костей преимущественно нижних конечностей с негрубыми структурными изменениями костной ткани по рентгенологическим данным, умеренная гипокальциемия (1,9-2,2 ммоль/л). Развитие первого варианта патологии связывают с выраженным дефицитом 1,25-диоксихолекальциферола, второго — со снижением чувствительности органов-мишеней к этому метаболиту витамина D.

Основными критериями диагностикислужат клинические проявления, семейный характер заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования, отмеченные особенности метаболических сдвигов и отсутствие эффекта от проводимого антирахитического лечения витаминов D. Наибольшие дифференциально-диагностические затруднения возникают при разграничении витамин-D-зависимого и витамин-D-дефицитного рахита. В пользу первого свидетельствуют прогрессирующий характер костных деформаций и отсутствие признаков нормализации клинико-биохимических показателей при контрольном лечении витамином D в дозе 4 000 ЕД в сутки в течение 6-8 нед., а также низкий уровень кальция и нормальное содержание 25-оксихолекальциферола в крови.

Особенностью лечениявитамин-D зависимого рахита является необходимость заместительной терапии оксидевитом — аналогом биологически активного метаболита витамина D 1,25-диоксихолекальциферола, суточные дозы которого составляют 0,5-4 мкг в зависимости от индивидуальной переносимости препарата и тяжести течения заболевания. Используют также витамин D в дозах от 10 000-15 000 ЕД до 40 000-60 000 ЕД в сутки. В комплекс лечебных средств обязательно рекомендуют включать препараты кальция и фосфора, витамина А, С, Е, цитратные смеси курсами по 3-5 мес. Положительная динамика показателей фосфорно-кальциевого гомеостаза наблюдается обычно через 4-6 нед. после начала комплексной терапии. После отмены препаратов витамина D может развиться (чаще через 3-6 мес.) рецидив заболевания, поэтому лечение следует проводить непрерывно в течение нескольких лет. При рано назначенной и адекватной терапии клинико-биохимические признаки болезни у детей раннего возраста подвергаются обратному развитию. В случаях поздней диагностики, когда уже имеются тяжелые и грубые деформации нижних конечностей, затрудняющие передвижение больных, показана корригирующая остеотомия, условием успешного проведения которой является стойкая клинико-биохимическая ремиссия в течение 11/2—2 лет.

источник

Неклассические рахиты у детей: витамин D-зависимый и витамин D-резистентный

Рассматривается витамин D-зависимый и витамин D-резистентный рахиты у детей. Представлены современные принципы подхода к их диагностике и лечению болезни у пациентов педиатрического возраста.

Помимо классической формы рахита (витамин D-дефицит­ного или нутритивного), в доступной отечественной и зарубежной литературе рассматриваются рахит недоношенных детей (так называемая «остеопения недоношенных детей» или «метаболическая болезнь костей недоношенных детей»), а также витамин D-зависимая и витамин D-резистентная формы рахита [1–9]. Последние в меньшей мере знакомы большинству педиатров, а за последние годы представления о них претерпели некоторые изменения [10–12]. В этой связи ниже будут представлены обновленные сведения о двух неклассических формах рахита — упомянутых выше витамин D-зависимом и витамин D-резистентном рахитах.

Витамин D-зависимый рахит

Его синонимом является «псевдовитамин D-дефицитный рахит». Это заболевание, которое было описано в 1961 г., следует отличать от витамин D-дефицитного рахита. В настоящее время не подлежит сомнению, что витамин D-зависимый рахит относится к числу наследственных заболеваний (тип наследования аутосомно-рецессивный) [1, 8–11].

Принято выделять два основных типа витамин D-зависимого рахита (ВДЗР). Расположение генных локусов хромосом при обоих типах болезни в настоящее время известно (при 1-м типе — 12q14, а при 2-м типе — 12q12-q14) [1, 8, 10]. Dursun F. и соавт. (2019) указывают, что для 1-го типа ВДЗР самой частой является мутация Intron-1 [10].

В электронной базе данных OMIM рубрика #264700 соответствует ВДЗР типа 1A (VDDR1A, рахит с дефицитарным гидроксилированием витамина D — недостаточность 1-альфа, 25-гидроксивитамина D3, 1-альфа-гидроксилазная недостаточность, 25-гидроксихолекальциферол-1-гидроксилазная недостаточность), локус 12q14.1. Рубрика #600081 соответствует ВДЗР типа 1В (VDDR1B), называемому также недостаточностью 25-гидроксивитамина D3 или рахитом с селективной недостаточностью псевдовитамина D3 вследствие дефицита 25-гидроксилазы, локус 11p15.2. Рубрика #277440 предусмотрена для ВДЗР типа 2А (VDDR2A), имеющего несколько альтернативных названий (наследственный витамин D-резистентный рахит, генерализованная резистентность к 1,25-дигидроксивитамину D, гипокальциемический витамин D-резистентный рахит, синдром рахита-алопеции), локус 12q13.11. Рубрика OMIM #600785 отображает ВДЗР типа 2B c нормальными рецепторами витамина D (VDDR2B) [1].

1-й тип витамин D-зависимого рахита обусловлен имеющимся почечным дефицитом 25-оксихолекальциферола-1-гидроксилазы с недостаточным образованием 1,25-диоксихолекальциферола. Дефицит 1-альфа-гидроксилазы почек закономерно приводит к недостаточному синтезу 1,25(ОН)-D3, сопровождающемуся нарушениями всасывания кальция (Ca) в кишечнике (гипокальциемия), что является причиной вторичного гиперпаратиреоза и нарушений фосфорно-кальциевого обмена. Результатом перечисленных изменений являются рахитоподобные деформации скелета [1, 8–11].

Развитие 2-го типа витамин D-зависимого рахита является следствием имеющейся нечувствительности так называемых органов-мишеней (кожи, почек, ЖКТ, скелетной системы) к вышеупомянутому 1,25-диоксихолекальциферолу (при отсутствии нарушений синтеза этого важнейшего метаболита). Поскольку образование метаболитов витамина D не нарушено, содержание 1,25-дигидроксивитамина D3 оказывается либо в пределах возрастной нормы, либо даже несколько повышенным [1, 8–11].

Витамин D-зависимый рахит обычно проявляется уже в первом полугодии жизни (в возрасте 3–6 месяцев), то есть тогда же, когда могут выявляться признаки витамин D-дефицитного рахита. Значительно реже клинические проявления заболевания появляются у детей, достигших возраста 5–6 лет (то есть уже не относятся к раннему детскому возрасту) [8, 9].

Как и при витамин D-дефицитном рахите, при витамин D-зависимой форме болезни первыми появляются симптомы со стороны нервной системы (беспокойство, повышенная возбудимость, раздражительность и т. д.). «Скелетные» признаки обычно присоединяются несколько позже, им сопутствуют нарушения мышечного тонуса (гипотония различной степени выраженности). Эпизодически могут отмечаться судороги (клонико-тонические), нередко провоцируемые гипокальциемией, а также гипертермическими реакциями [1, 8, 9].

Имеющиеся признаки болезни неуклонно нарастают к концу первого года жизни симптомокомплекс, наличие которого позволяет установить диагноз витамин D-зависимого рахита, становится очевидным. Для витамин D-зависимого рахита характерно выраженное прогрессирующее течение [8, 9].

Сравнительно частым симптомом 2-го типа витамин D-зависимого рахита (отличающим его от 1-го типа болезни, а также от других видов рахита) считается выраженная алопеция (тотальная или субтотальная), развивающаяся у детей на втором году жизни (в возрасте 12–18 месяцев) [1, 8, 9]. В частности, об этом сообщает M. Thakur (2019) [11].

Помимо описанных выше клинических признаков болезни, мало отличимых от таковых классического рахита (за исключением алопеции, присущей 2-му типу псевдовитамин D-дефицитного рахита), в процессе диагностики витамин D-зависимого рахита немалая роль отводится проведению лабораторных исследований:

1) биохимическое определение уровня содержания в крови (общего и ионизированного) Са (отмечается снижение уровня общего Са до 1,7–2,0 ммоль/л, неорганических фосфатов — умеренное снижение до 0,8–0,9 ммоль/л в сыворотке крови);
2) определение уровня активности щелочной фосфатазы (ЩФ) крови (не повышается или отмечается лишь незначительное повышение);
3) определение уровня экскреции кальция с мочой (снижение выделения Са до 0,3 ммоль/24 часа);
4) исследование уровня (суточной) экскреции аминокислот с мочой (гипер­аминоацидурия, достигающая 1,0–1,5 г за 24 часа);
5) содержание 25-гидроксивитамина D3 в крови (N = 12–56 нг/мл);
6) определение уровня 1,25-дигидроксивитамина D3 в крови [1, 8–11].

Из рентгенологических изменений для витамин D-зависимого рахита характерны следующие: нарушения структуры костной ткани (истончение кортикального слоя трубчатых костей, наличие системного остеопороза), нарушения роста и развития костей (задержка появления ядер окостенения, увеличение метаэпифизарных отделов, расширение зон роста и т. д.) [8, 9].

Препараты витамина D (эргокальциферол или холекальциферол), назначаемые в сравнительно высоких дозах (от 30 тысяч до 60 тысяч МЕ/сут), иногда используются для лечения врожденного витамин D-зависимого рахита, но подобная терапия считается недостаточно эффективной и адекватной. Значительно более эффективно лечение 1,25-дигидроксивитамином D3 (препараты Оксидевит или кальцитриол). Оксидевит (1-альфа-гидрокси D3) назначают в по 0,5–3,0 мкг/сут. Кальцитриол 1,25(ОН)2D3 назначают в суточной дозе 0,5–1,0 мкг/сут (курс продолжительностью 4–8 недель при 1-м типе болезни) [8, 9].

При 2-м типе витамин D-зависимого рахита требуются более высокие дозы кальцитриола, превышающие в 30 раз таковые при лечении витамин D-зависимого рахита 1-го типа (то есть порядка 15–30 мкг/сут) [1, 8, 9].

При 2-м типе витамин D-зависимого рахита обязательным мероприятием является назначение детям препаратов Са и фосфатов (РО4). Препараты кальция (глюконат, лактат, хлорид или карбонат) принято давать в количестве до 2,0 г в день, в зависимости от cодержания Са в конкретной используемой лекарственной форме [8, 9].

Глицерофосфат кальция и Фитин — это препараты фосфора, нашедшие наиболее широкое применение в клинической практике в Российской Федерации (их назначают по 0,05–0,2 г два-три раза в день и 0,05–0,25 г три раза в день соответственно) [8, 9].

С целью улучшения утилизации вводимых минеральных веществ принято пользоваться подкисленным питьем или назначать пациентам цитратные смеси. Среди последних наиболее широко известны смеси Шолля и Лайтвуда, которые различаются по концентрации входящих в их состав лимонной кислоты и цитрата натрия, а также по способу дозирования. Смесь Шолля (лимонной кислоты — 140,0 мл, цитрата натрия — 98,0 мл на 1 л дистиллированной воды) дается на протяжении суток в количестве 50–100 мл (со сладким питьем), а смесь Лайтвуда (лимонной кислоты — 24,0 мл, цитрата натрия — 40,0 мл на 0,4 л дистиллированной воды) назначается по 1 чайной/десертной ложке 3 раза в день [8, 9].

На фоне проводимого лечения не реже 1 раза в 2 недели контролируют биохимические показатели крови (уровни общего Са и неорганических РО4) и мочи (экскреция Са и РО4) — во избежание развития передозировки витамина D. Гипервитаминоз D является наиболее грозным осложнением, которого приходится опасаться при проведении терапии витамин D-зависимого рахита [1, 8, 9].

Витаминотерапия (помимо витамина D) включает назначение витамина А (ретинола) и бета-каротина (его провитамина), витамина С (аскорбиновой кислоты), витамина Е (токоферола ацетат) в возрастной дозировке. Рациональное питание призвано обеспечить детям адекватное поступление макронутриентов, минеральных веществ и микроэлементов [9].

При неэффективности проводимой (или при позднем начале) терапии прибегают к хирургическому лечению (ортопедической коррекции) скелетных нарушений, среди которых доминируют деформации нижних конечностей, могущие препятствовать нормальному самостоятельному передвижению пациентов [1, 8, 9].

При своевременном начале лечения и его осуществлении в полном объеме патологический процесс считается обратимым. Отмечается выраженная положительная динамика со стороны биохимических показателей крови и мочи. Процесс сопровождается положительной клинической динамикой (обратное развитие симптомов со стороны нервной, мышечной и костной систем) [1, 8, 9].

Витамин D-резистентный рахит

Его синонимами являются следующие: витамин D-рефрактерный рахит, гипофосфатемический рахит, фосфат-диабет, Х-связанная гипофосфатемия.

Термином «витамин D-резистентный» объединяют гетерогенную группу наследственно обусловленных заболеваний с нарушением метаболизма витамина D [1, 8, 9].

При витамин D-резистентном рахите (ВДРР) основное значение имеют первичные нарушения реабсорбции PO4 в почечных канальцах (дефект проксимальной тубулярной мембраны). Одновременно отмечается вторичное нарушение процессов активации витамина D (или нарушение его конверсии в активный метаболит). В итоге возникает сочетанный дефект реабсорбции Са и PO4 в почках, препятствующий нормальному транспорту указанных минеральных веществ в организме. Патогенез витамин D-резистентного рахита окончательно не изучен [1, 8, 9, 12, 13].

Клиническая симптоматика витамин D-резистентного рахита зависит от того или иного клинико-биохимического варианта, которых к настоящему времени насчитывается не менее четырех (некоторые исследователи предлагают рассматривать даже несколько подтипов для каждого варианта болезни). Ниже перечислим лишь основные клинические варианты ВДРР:

  • 1-й вариант витамин D-резистентного рахита (манифестация заболевания на первом году жизни, умеренные скелетные деформации, хорошая реакция на терапию препаратами витамина D);
  • 2-й вариант ВДРР (манифестация на втором году жизни, выраженные изменения со стороны костной системы, резистентность даже к высоким дозам витамина D);
  • 3-й вариант ВДРР (манифестация после 6-летнего возраста, выраженные скелетные деформации, резистентность к витамину D);
  • 4-й вариант ВДРР (клинические признаки появляются чаще на втором году жизни, отмечается повышенная чувствительность к препаратам витамина D и клинико-лабораторная симптоматика гипервитаминоза D) [1, 8, 9].

При всех клинических вариантах витамин D-резистентного рахита отмечаются все классические признаки витамин D-дефицитного рахита за исключением нарушений мышечного тонуса. A. Rothenbuhler и соавт. (2019) сообщают о высокой частоте встречаемости среди пациентов с Х-связанным гипофосфатемическим рахитом случаев краниального синтостоза и мальформации Арнольда–Киари 1-го типа (опущение миндалин мозжечка в большое затылочное отверстие со сдавливанием продолговатого мозга) [14].

О наличии витамин D-резистентного рахита свидетельствуют следующие биохимические показатели:

1) снижение уровня содержания (неорганических) фосфатов в сыворотке крови;
2) гиперфосфатурия (> 20 ммоль/сут);
3) повышенный клиренс РО4 почками (4–5-кратное увеличение по сравнению с возрастной нормой);
4) возрастание активности щелочной фосфатазы;
5) снижение уровня циркулирующего 1,25-дигидроксивитамина D3 в плазме крови [1, 8, 9, 15].

Рентгенологическая картина при витамин D-резистентном рахите характеризуется наличием следующих признаков:

1) рыхлая, «ноздреватая» структура костей;
2) расширение метафизов длинных трубчатых костей, наличие поперечных полос уплотнения;
3) расширение эпифизарных ростковых зон, разрыхленность и нечеткость субхондральных пластинок;
4) варусная деформация шеек бедренных костей;
5) дугообразная деформация диафизов бедренных и больших берцовых костей [1, 8, 9, 16].

P. Jin и соавт. (2019) и S. Sako и соавт. (2019) сообщают о новой мутации (в гене PHEX), ассоциированной с витамин D-резистентным рахитом [17, 18].

Хотя заболевание называется витамин D-резистентным рахитом, обычно проводится его терапия препаратами витамина D или одним из его метаболитов (Оксидевит, кальцитриол). Обычно доза витамина D около 50 тысяч МЕ/сут оказывается достаточной для достижения лечебного эффекта.

Существуют следующие противопоказания для терапии препаратами витамина D и его синтетическими аналогами:

1) наличие гиперкальциурии (определяется при использовании пробы Сулковича или кальций-креатининового коэффициента (ККК), что более предпочтительно);
2) индивидуальная непереносимость витамина D (преимущественно при 4-м варианте витамин D-резистентного рахита) [1, 8, 9].

Назначение препаратов витамина D должно сопровождаться приемом солей фосфора (около 1,0–3,0 г/сут). Поэтому в терапии заболевания широко используются препараты фосфора и кальция, а также практикуется длительное (до 6 месяцев) назначение цитратных смесей. Существует и противоположное мнение, в соответствии с которым витамин D не является эффективным при витамин D-резистентном рахите. Следовательно, при его лечении необходимо использовать фосфаты и кальцитриол [15].

Для оценки эффективности тяжести и клинических исходов витамин D-резистентного рахита T. D. Thacher и соавт. (2019) предложили оценочную шкалу, основанную на рентгенологических критериях [19].

В апреле 2018 г. в США появился новый препарат для лечения ВДРР, созданный на основе моноклональных антител (МКА); он получил название буросумаб (burosumab) — реализуется под торговым названием Крисвита (Crysvita). Его применению посвящены публикации R. J. Gordon, M. A. Levine (2019), E. A. Imel и соавт. (2019), F. Perwad и A. A. Portale (2019) [20–22].

Хирургическое лечение ВДРР проводится детскими ортопедами лишь при строгом соблюдении следующих условий:

1) отсутствие ощутимого клинического эффекта от консервативной терапии;
2) наличие грубых скелетных деформаций;
3) у больного отмечается стойкая клинико-лабораторная ремиссия (на протяжении не менее 1,5–2 лет);
4) имеет место закрытие эпифизов;
5) прием препаратов витамина D был прекращен по меньшей мере за 4–6 недель до планируемого оперативного вмешательства [1, 8, 9, 23].

У детей с витамин D-резистентным рахитом продолжительность жизни чаще оказывается обычной. Сопутствующим состоянием является выраженная малорослость, которая ухудшает качество жизни детей. При тяжелых формах витамин D-резистентного рахита у пациентов нередко отмечается значительное укорочение верхних и нижних конечностей (сочетанное).

Описанные выше неклассические формы рахита не вполне рутинны, но требуют внимания со стороны представителей различных педиатрических специальностей.

  1. Nelson textbook of pediatrics / Kliegman R. M., Stanton B. F., St. Geme III J. W., Schor N. F. eds. 20th ed. Philadelphia. Elsevier. 2016. 3474.
  2. Cтуденикин В. М. Рахит недоношенных детей // Вопр. совр. педиатрии. 2002; 1 (2): 46–49.
  3. Студеникин В. М. Рахит недоношенных детей: неклассическая форма рахита // Лечащий Врач. 2019; 6: 30–33.
  4. Соматоневрология новорожденных и детей грудного и раннего возраста. В кн.: Неврология раннего детства: от 0 до 3 лет (коллективная монография) / Под ред. Шамансурова Ш. Ш. и Студеникина В. М. Ташкент: Издательско-полиграфический творческий дом «O’Qituvchi», 2010. С. 343–366.
  5. Рахит(ы) и другие витамин D-дефицитные состояния у детей. В кн.: Детская нейродиетология. Соматоневрологические аспекты: монография / В. Студеникин, С. Турсунхужаева. Saarbrücken (Germany): «LAP — Lambert Academic Publishing GmbH & Co.KG». 2012; 105–133.
  6. Рахиты. В кн.: Нейродиетология детского возраста (коллективная монография) / Под ред. Студеникина В. М. М.: Династия, 2012. С. 520–534.
  7. Неонатальная неврология (коллективная монография) / Под ред. Студеникина В. М. и Шамансурова Ш. Ш. М.: Медфорум, 2014. С. 277–282.
  8. Студеникин В. М., Рывкин А. И. Рахит, рахитоподобные состояния и спазмофилия. В кн.: Избранные лекции по педиатрии / Под ред. Баранова А. А., Шиляева Р. Р., Каганова Б. С. М.: Династия, 2005. С. 485–507.
  9. Студеникин В. М., Николаев А. С. Витамин D-зависимый и витамин D-резистентный рахит у детей // Вопр. практ. педиатрии. 2006; 1 (1): 66–68.
  10. Dursun F., Özgürhan G., Kirmizibekmez H., Keskin E., Hacihamdioglu B. Genetic and clinical characteristics of patients with vitamin D dependent rickets type 1A // J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2019; 11 (1): 34–40.
  11. Thakur M. Familial vitamin D-dependent rickets Type 2A: A report of two cases with alopecia and oral manifestations // J. Oral Maxillofac. Pathol. 2019; 23 (Suppl. 1): 130–133.
  12. Bitzan M., Goodyer P. R. Hypophosphatemic Rickets // Pediatr. Clin. North Am. 2019; 66 (1): 179–207.
  13. Bergwitz C., Miyamoto K. I. Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria: pathophysiology, clinical presentation, diagnosis and therapy // Pflugers Arch. 2019; 471 (1): 149–163.
  14. Rothenbuhler A., Fadel N., Debza Y., Bacchetta J., Diallo M. T., Adamsbaum C., Linglart A., Di Rocco F. High incidence of cranial synostosis and Chiari I malformation in children with X-linked hypophosphatemic rickets (XLHR) // J. Bone Miner. Res. 2019; 34 (3): 490–496.
  15. Emma F., Cappa M., Antoniazzi F., Bianchi M. L., Chiodini I., Eller Vainicher C., Di Iorgi N., Maghnie M., Cassio A., Balsamo A., Baronio F., de Sanctis L., Tessaris D., Baroncelli G. I., Mora S., Brandi M. L., Weber G., D’Ausilio A., Lanati E. P. X-linked hypophosphatemic rickets: an Italian experts’ opinion survey // Ital. J. Pediatr. 2019; 45 (1): 67.
  16. Robinson M. E., AlQuorain H., Murshed M., Rauch F. Mineralized tissues in hypophosphatemic rickets // Pediatr. Nephrol. 2019; Aug. 8. DOI: 10.1007/s00467–019–04290-y. [Epub ahead of print].
  17. Jin P., Wang L. H., Mo Z. H. Identification a novel insertion PHEX mutation in a sporadic patient with hypophosphatemic rickets // J. Endocrinol. Invest. 2019; 42 (3): 357–359.
  18. Sako S., Niida Y., Shima K. R., Takeshita Y., Ishii K. A., Takamura T. A novel PHEX mutation associated with vitamin D-resistant rickets // Hum. Genome Var. 2019; 6: 9.
  19. Thacher T. D., Pettifor J. M., Tebben P. J., Creo A. L., Skrinar A., Mao M., Chen C. Y., Chang T., San Martin J., Carpenter T. O. Rickets severity predicts clinical outcomes in children with X-linked hypophosphatemia: utility of the radiographic Rickets Severity Score // Bone. 2019; 122: 76–81.
  20. Gordon R. J., Levine M. A. Burosumab treatment of children with X-linked hypophosphataemic rickets // Lancet. 2019; 393 (10189): 2364–2366.
  21. Imel E. A., Glorieux F. H., Whyte M. P., Munns C. F., Ward L. M., Nilsson O., Simmons J. H., Padidela R., Namba N., Cheong H. I., Pitukcheewanont P., Sochett E., Högler W., Muroya K., Tanaka H., Gottesman G. S., Biggin A., Perwad F., Mao M., Chen C. Y., Skrinar A., San Martin J., Portale A. A. Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: a randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial // Lancet. 2019; 393 (10189): 2416–2427.
  22. Perwad F., Portale A. A. Burosumab therapy for X-linked hypophosphatemia and therapeutic implications for CKD // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2019; 14 (7): 1097–1099.
  23. Diachkova G. V., Novikov K. I., Effatparvar M. R., Chistova E. A., Diachkov K. A., Novikova O. S., Korkin A. Y., Shikhaleva N. G. Detecting reasons for recurrent deformity in treatment of patients with vitamin D-resistant rickets using diagnostic imaging // J. Orthop. 2019; 16 (4): 325–328.

В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕ и МАЕ

ООО НПСМЦ «Дрим Клиник», Москва

Неклассические рахиты у детей: витамин D-зависимый и витамин D-резистентный/ В. М. Студеникин
Для цитирования: Лечащий врач № 9/2019; Номера страниц в выпуске: 34-37
Теги: недоношенные, дети, остеопения, скелетные деформации

источник