Витамин д зависимый рахит клинические рекомендации

Рахит

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2015

Общая информация

Краткое описание

Название протокола: Рахит

Рахит – это группа заболеваний детского организма, связанная с недостаточным поступлением витамина D или нарушением процессов его метаболизма, приводящая к нарушению многих видов обмена веществ и в первую очередь фосфорно- кальциевого(КФО), что обусловливает поражение многих органов и систем, но главным образом, костного скелета (Майданник В.Г., 2014 г).

Витамин D-дефицитный рахит – заболевание интенсивно растущего детского организма, обусловленное нарушением регуляции КФО и минерализации костной ткани в результате дефицита витамина D (Майданник В.Г., 2014 г)

Код протокола:

Код(ы) МКБ-10:
Е55 Рахит активный

Сокращения, используемые в протоколе:

КФО — Кальций-фосфорный обмен
ЛС – лекарственные средства
МЕ Международные единицы
МЗСР – Министерство здравоохранения и социального развития
МНН – международное непатентованное название (генерическое название)
ОАК – общий анализ крови
ОАМ – общий анализ мочи
РКИ –
Рандомизированное клиническое исследование
ЩФ – Щелочная фосфатаза
ЭКГ – электрокардиография
ЭХОКГ – эхокардиография
ЭЭГ – электроэнцефалография
1,25(OH)2D – 1,25-дигидроксихолекальциферол
25-ОН-D – 25-гидроксихолекальциферол

Дата разработки протокола: 2015 год.

Категория пациентов: дети.

Пользователи протокола: врач скорой помощи, фельдшер, врач общей практики, педиатр.

Оценка на степень доказательности приводимых рекомендаций.
Шкала уровня доказательности:

А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортных или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+).
Результаты, которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.
GPP Наилучшая фармацевтическая практика.

Классификация

Тяжесть Течение Период
I легкая
II средней тяжести
III тяжелое		 Острое
Подострое
Рецидивирующее		 Начальных проявлений
Разгара
Реконвалесценции
Остаточных изменений

Вторичный рахит часто возникает:
· присиндромахмальабсорбции;
· при хронических болезнях почек или желчевыводящих путей;
· приболезняхобменавеществ (тирозинемия, цистинурия и др.);
· вызванныйдлительнымприменениемпротивосудорожныхсредств (дифенин, фенобарбитал), диуретиков, глюкокортикоидов, а также, парентеральнымпитанием.

Витамин D-зависимый рахит:
· Тип I — генетический дефект синтеза в почках 1,25-дигидроксивитамина D — 1,25(OH)2D.
· Тип II — генетическая резистентность рецепторов органов-мишеней к 1,25(OH)2D.

Витамин D-резистентный рахит:
· Фосфат-диабет;
· Синдром де Тони — Дебре — Фанкони (de Toni-Debré-Fanconi);
· Гипофосфатазия;
· Почечный тубулярный ацидоз.

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Диагностические критерии [1,8-10]:

Жалобы и анамнез:

Жалобы: беспокойство, пугливость, раздражительность, гиперестезия, снижение аппетита, нарушение сна, вздрагивание при засыпании, громком звуке, вспышке света; повышенная потливость, ребенок трет голову о подушку, облысение затылка;деформация костей головы, грудной клетки, позвоночника, конечностей; отставание в физическом развитии, запаздывание прорезывания зубов

Анамнез: заболевание выявляется с 3-4 месячного возраста, хотя первые симптомы могут появиться в 1 – 1,5 месяца. Выявление факторов риска

Физикальное обследование:

Клинические критерии:
· Симптомы остеомаляции (размягчение, обеднения кальцием кости – преобладают при остром течении рахита) – податливость костей черепа, краев родничка, краниотабес, брахицефалия, деформация костей черепа, конечностей, ключиц, плоский таз, эрозии и кариес зубов.
· Симптомы остеоидной гиперплазии (преобладают при подостром течении рахита) – лобные и теменные бугры, реберные «четки», надмыщелковые утолщения голеней, «браслетки» на предплечьях, «нити жемчуга» на пальцах.
· Симптомы гипоплазии костной ткани – задержка роста с характерной «коротконогостью», позднее прорезывание молочных и постоянных зубов, позднее закрытие родничка.
· Симптомы мышечной гипотонии – искривление позвоночника со спино-поясничным кифозом, сколиозом, деформацией грудной клетки с развернутой нижней апертурой, вялость и дряблость мышц, разболтанность суставов, «лягушачий» живот.
· Задержка статических и локомоторных функций.

I – лёгкая– соответствует начальному периоду рахита.
Незначительные нарушения общего состояния: нервная возбудимость, беспокойство, вздрагивания при резком звуке, вспышке света, нарушения ритма сна, поверхностный «тревожный» сон. Потливость (липкий пот с кислым запахом), зуд кожи, ребенок трет затылком о подушку, что приводит к облысению затылка. Со стороны костной системы: податливость краев большого родничка.

II – средней тяжести — умеренно выраженные изменения костной системы и внутренних органов.отчётливые де­формации черепа, грудной клетки, небольшое увеличение печени и селезёнки, умеренная анемия;
· со стороны ЦНС – задерживается развитие статических и локомоторных функций, позже начинает поднимать голову, сидеть, вставать и ходить, пассив­ные движения обычно вызывают у них отрицательную реакцию, нарушается поведение, сон, аппетит;
· со стороны мышечной системы– выраженная мышечная гипотония и слабость связочного аппарата: в положении на спине легко притягивают ногу к голове, сосут первый палец на стопе, кладут стопу на плечо; большой, распластанный «лягушачий» живот, дряблость мышц брюшной стенки; расхождение прямых мышц живота; предрасположенность к воспалению легких, выявляются дистрофические изменения в сердце;
· гипохромная анемия, преимущественно железодефицитная, но может быть вследствие дефицита аминокислот, меди и цинка;
· со стороны костной ткани:
симптомы остеоидной гиперплазии: лобные и теменные бугры, реберные «чет­ки», надмыщелковые утолщения голеней, «браслетки» на запястьях, «нити жемчуга» на пальцах;
· симптомы гипоплазии костной ткани: задержка роста из-за отставания роста трубчатых костей в длину, позднее прорезывание молочных и постоянных зубов, позднее закры­тие родничков, плоский таз;
· костные деформации: деформации грудной клетки с развернутой нижней аперту­рой, «гаррисонова борозда», килевидная («куриная» грудь) или воронкообразная («грудь сапожника») деформация.

III – тяжёлая – поражение нескольких отделов костной системы, тяжёлое поражение внутренних органов и нервной системы, отставание в физическом и психическом развитии, деформация нижних конечностей – О-образное (genuvarum), X-образное (genuvalgum) и другие (coxavara, genurecurvatum). Искрив­ления позвоночника в виде сколиоза, лор­доза, поясничного кифоза.

Начальный период наиболее чётко начинает проявляться в возрасте 3-4 месяцев, однако первые симптомы могут возникать и раньше – в 1-1,5 месяца, но они не специфичны и часто могут проходить мимо внимания родителей. На первое место выступают неврологические и вегетативные изменения. Ребёнок проявляет беспокойство, капризность, нарушается сон –дети плохо засыпают и часто просыпаются, появляется пугливость, раздражительность, дети часто вздрагивают от громкого звука или яркого света. Заметно снижается аппетит – ребёнок с неохотой и на короткое время берёт грудь, вялососёт – иногда бывают запоры. Кроме того, обращают на себя внимания такие вегетативные проявления как потливость, особенно во сне, и повышение сосудистой возбудимости кожи, которое проявляется в виде усиления интенсивности и длительности красного дермографизма. Наиболее интенсивно, вызывая у ребёнка сильный зуд, потеет волосистая часть головы, которой ребёнок постоянно трётся о подушку, это и приводит к специфичному для рахита облысению затылка. Также обращает на себя внимание характерный резкий и кислый запах пота. Возможно некоторое снижение тонуса мышц ребёнка. Костные изменения для начального периода рахита не характерны, однако иногда может обнаруживаться некоторая податливость краёв большого родничка. Начальный период болезни длится, как правило, от 2 до 4 недель.

В период разгара прогрессируют изменения костной системы: остеомаляция грудной клетки, нижних конечностей, избыточный остеогенез (рахитические «чётки», «браслетки», лобные и теменные бугры черепа). Ребёнок может отставать в физическом и психическом развитии.
При рахите тяжелой степени нарушены функциональное состояние печени, желудочно – кишечного тракта, белковый, липидный обмен, имеется дефицит витаминов В1, В6, В5, А, Е, С, меди, цинка, магния.
У большинства детей с рахитом 1 и 2 степени наблюдаются явления гипохромной анемии.

В период реконвалесценции (выздоровления) постепенно исчезают клинические и лабораторные симптомы рахита. Возникшие при рахите деформации скелета остаются и вовзрослом возрасте: нарушение осанки, изменения грудной клетки, костей нижних конечностей. Перенесенный рахит может способствовать поражению зубов ( развитию множественного кариеса), развитию близорукости, плоскостопия, сужению, деформации костей таза.
· Острое течение – бурное развитие всех симптомов, яркие неврологические и вегетативные расстройства, значительнаягипофосфатемия, высокий уровень ЩФ, преобладание процессов остеомаляции.
· Подострое течение – свойственны умеренно выраженные или малозаметные неврологические и вегетативные нарушения, превалирование процессов остеоидной гиперплазии.
· Рецидивирующее течение – типичны смены периодов обострения и стихания процесса с сохраняющимися остаточными явлениями. При рентгенографии зон роста обнаруживается несколько полос обызвествления в метафизах.

Диагностика

Диагностические исследования:

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· ОАК;
· ОАМ;
· определение в крови уровня кальция и фосфора;
· активность ЩФ в сывороткекрови;
· проба по Сулковичу (качественное определение степени кальциурии).

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· Концентрация 25(ОН)Dв сыворотке крови(основной тест для определения уровня дефицита витаминаD).
· Рентгенорафия костей (при выраженных костных изменениях для дифференциальной диагностики).
· Денситометрия(для дифференциальной диагностики- степени определения остеопороза).

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне (при экстренной госпитализации):
· ОАК (контроль по показаниям- при наличии патологических изменений в анализе при поступлении);
· ОАМ (контроль по показаниям-при наличии патологических изменений в анализе при поступлении);
· биохимический анализ крови (кальций, фосфор, ЩФ);
· анализ мочи по Сулковичу

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· ЭЭГ – при спазмофилии для дифференцировки с эпилепсией.
· Эхокардиографияи ЭКГ – при появлении симптомов нарушения сердечной деятельности.
Рентгенография костей (при выраженных костных изменениях для дифференциальной диагностики с другими рахитопобобными заболеваниями).

Инструментальное обследование:
· Рентгенография костей. На рентгенограмме костей в местах наиболее интенсивного роста, особенно энхондрального окостенения, выявляется и усиливается остеопороз; зона обызвествления становится не выпуклой, а более горизонтальной, постепенно сглаживается, делается неровной, бахромчатой; щель между эпифизом и диафизом увеличивается за счет расширяющегося метафиза; эпифиз приобретает блюдцеобразную форму. Точки окостенения мелких костей выявляются своевременно, но на рентгенограмме выявляются менее отчетливо. Нередко выявляются поднадкостничные переломы по типу зеленой веточки. При тяжелом рахите наблюдаются зоны Лозера – поперечно расположенные прозрачные зоны (полосы) шириной в несколько миллиметров. В начльном периоде – незначительный остеопороз.
· Денситометрия (информативный тест без лучевой нагрузки, по показаниям- для определения степени выраженности остеопороза) .

Показания для консультации узких специалистов:
· консультации узких специалистов (по показаниям) – сопутствующие соматические заболевания и\или патологические состояния.

Лабораторная диагностика

:
строгой корреляции между клиническими признаками рахита и лабораторными изменениями нет, так только у 50% детей с гиповитаминозом D наблюдается полное соответствие биохимических и рентгенологических данных (Мальцев С.В.,1987 г).
· Концентрация фосфора в сыворотке крови может снижаться до 0,65-0,8 ммоль/л (при норме у детей до 1 года 1,5-1,8 ммоль/л).
· Концентрация кальция – до 2,0-2,2 ммоль/л (при норме 2,2-2,7 ммоль/л).
· Концентрация ионизированного кальция менее 1.0 ммоль\л.
· Соотношение между уровнями кальция и фосфора в сыворотке крови в норме равное 2:1, в период разгара рахита повышается до 3:1-4:1. В начальном периоде рахита и в периоде разгара остеомаляционных явлений количество кальция может быть нормальным.
· ПовышениеактивностиЩФ в сыворотке крови в 1.5-2 раза ( абсолютные показатели нормы зависят от метода её определения).
· Снижение 25-ОН-Д в крови (в норме 20 нг\мл)снижение до 10 нг/мл свидетельствует о дефиците витамина D, а содержание ниже 5 нг/мл об авитаминозе (ІІ В).

Критерии оценки статуса обеспеченности витамином Д на основании концентрации 25(ОН)Дtotal в сыворотке крови Practical guidelines for supplementation of Vitamin D and treatment of deficits in Central Europe, 2013 г.
Концентрация
25(ОН)Дtotal в сыворотке,
нг/мл (нмоль/л),
1 нг/мл=2,5 нмоль/л		 Клиническаяинтерпретация
менее 20 нг/мл (50) отражает дефицит витамина Д; требует медикаментозного лечения.
20-30 нг/мл (50-70) отражает субоптимальный статус обеспеченности витамином Д; требует умеренного повышения дневной дозы витамина Д.
30-50 нг/мл(75-125) отражает адекватный статус обеспеченности витамином Д; требует сохранения применяемой схемы обеспечения витамином Д и принимаемой дозы.
50-100 нг/мл (125-250) отражает высокий уровень поступления витамина Д; требует поддержания принимаемой дозы обеспечения витамином Д при низких значениях этого интервала или умеренного снижения дозы – при высоких значениях интервала.

· Повышенная экскреция аминокислот (аминоацидурия — выше 10мг/кг в сутки) – ранний признак рахита.
· Гиперфосфатурия и повышенный клиренс фосфатов мочи (в норме 0,1-0,25 мл\сек, при рахите до 0,5-1,0 мл\сек).
· Повышение содержания остеокальцина в сыворотке крови до 90-170 нг\мл.

источник

Неклассические рахиты у детей: витамин D-зависимый и витамин D-резистентный

Рассматривается витамин D-зависимый и витамин D-резистентный рахиты у детей. Представлены современные принципы подхода к их диагностике и лечению болезни у пациентов педиатрического возраста.

Помимо классической формы рахита (витамин D-дефицит­ного или нутритивного), в доступной отечественной и зарубежной литературе рассматриваются рахит недоношенных детей (так называемая «остеопения недоношенных детей» или «метаболическая болезнь костей недоношенных детей»), а также витамин D-зависимая и витамин D-резистентная формы рахита [1–9]. Последние в меньшей мере знакомы большинству педиатров, а за последние годы представления о них претерпели некоторые изменения [10–12]. В этой связи ниже будут представлены обновленные сведения о двух неклассических формах рахита — упомянутых выше витамин D-зависимом и витамин D-резистентном рахитах.

Витамин D-зависимый рахит

Его синонимом является «псевдовитамин D-дефицитный рахит». Это заболевание, которое было описано в 1961 г., следует отличать от витамин D-дефицитного рахита. В настоящее время не подлежит сомнению, что витамин D-зависимый рахит относится к числу наследственных заболеваний (тип наследования аутосомно-рецессивный) [1, 8–11].

Принято выделять два основных типа витамин D-зависимого рахита (ВДЗР). Расположение генных локусов хромосом при обоих типах болезни в настоящее время известно (при 1-м типе — 12q14, а при 2-м типе — 12q12-q14) [1, 8, 10]. Dursun F. и соавт. (2019) указывают, что для 1-го типа ВДЗР самой частой является мутация Intron-1 [10].

В электронной базе данных OMIM рубрика #264700 соответствует ВДЗР типа 1A (VDDR1A, рахит с дефицитарным гидроксилированием витамина D — недостаточность 1-альфа, 25-гидроксивитамина D3, 1-альфа-гидроксилазная недостаточность, 25-гидроксихолекальциферол-1-гидроксилазная недостаточность), локус 12q14.1. Рубрика #600081 соответствует ВДЗР типа 1В (VDDR1B), называемому также недостаточностью 25-гидроксивитамина D3 или рахитом с селективной недостаточностью псевдовитамина D3 вследствие дефицита 25-гидроксилазы, локус 11p15.2. Рубрика #277440 предусмотрена для ВДЗР типа 2А (VDDR2A), имеющего несколько альтернативных названий (наследственный витамин D-резистентный рахит, генерализованная резистентность к 1,25-дигидроксивитамину D, гипокальциемический витамин D-резистентный рахит, синдром рахита-алопеции), локус 12q13.11. Рубрика OMIM #600785 отображает ВДЗР типа 2B c нормальными рецепторами витамина D (VDDR2B) [1].

1-й тип витамин D-зависимого рахита обусловлен имеющимся почечным дефицитом 25-оксихолекальциферола-1-гидроксилазы с недостаточным образованием 1,25-диоксихолекальциферола. Дефицит 1-альфа-гидроксилазы почек закономерно приводит к недостаточному синтезу 1,25(ОН)-D3, сопровождающемуся нарушениями всасывания кальция (Ca) в кишечнике (гипокальциемия), что является причиной вторичного гиперпаратиреоза и нарушений фосфорно-кальциевого обмена. Результатом перечисленных изменений являются рахитоподобные деформации скелета [1, 8–11].

Развитие 2-го типа витамин D-зависимого рахита является следствием имеющейся нечувствительности так называемых органов-мишеней (кожи, почек, ЖКТ, скелетной системы) к вышеупомянутому 1,25-диоксихолекальциферолу (при отсутствии нарушений синтеза этого важнейшего метаболита). Поскольку образование метаболитов витамина D не нарушено, содержание 1,25-дигидроксивитамина D3 оказывается либо в пределах возрастной нормы, либо даже несколько повышенным [1, 8–11].

Витамин D-зависимый рахит обычно проявляется уже в первом полугодии жизни (в возрасте 3–6 месяцев), то есть тогда же, когда могут выявляться признаки витамин D-дефицитного рахита. Значительно реже клинические проявления заболевания появляются у детей, достигших возраста 5–6 лет (то есть уже не относятся к раннему детскому возрасту) [8, 9].

Как и при витамин D-дефицитном рахите, при витамин D-зависимой форме болезни первыми появляются симптомы со стороны нервной системы (беспокойство, повышенная возбудимость, раздражительность и т. д.). «Скелетные» признаки обычно присоединяются несколько позже, им сопутствуют нарушения мышечного тонуса (гипотония различной степени выраженности). Эпизодически могут отмечаться судороги (клонико-тонические), нередко провоцируемые гипокальциемией, а также гипертермическими реакциями [1, 8, 9].

Имеющиеся признаки болезни неуклонно нарастают к концу первого года жизни симптомокомплекс, наличие которого позволяет установить диагноз витамин D-зависимого рахита, становится очевидным. Для витамин D-зависимого рахита характерно выраженное прогрессирующее течение [8, 9].

Сравнительно частым симптомом 2-го типа витамин D-зависимого рахита (отличающим его от 1-го типа болезни, а также от других видов рахита) считается выраженная алопеция (тотальная или субтотальная), развивающаяся у детей на втором году жизни (в возрасте 12–18 месяцев) [1, 8, 9]. В частности, об этом сообщает M. Thakur (2019) [11].

Помимо описанных выше клинических признаков болезни, мало отличимых от таковых классического рахита (за исключением алопеции, присущей 2-му типу псевдовитамин D-дефицитного рахита), в процессе диагностики витамин D-зависимого рахита немалая роль отводится проведению лабораторных исследований:

1) биохимическое определение уровня содержания в крови (общего и ионизированного) Са (отмечается снижение уровня общего Са до 1,7–2,0 ммоль/л, неорганических фосфатов — умеренное снижение до 0,8–0,9 ммоль/л в сыворотке крови);
2) определение уровня активности щелочной фосфатазы (ЩФ) крови (не повышается или отмечается лишь незначительное повышение);
3) определение уровня экскреции кальция с мочой (снижение выделения Са до 0,3 ммоль/24 часа);
4) исследование уровня (суточной) экскреции аминокислот с мочой (гипер­аминоацидурия, достигающая 1,0–1,5 г за 24 часа);
5) содержание 25-гидроксивитамина D3 в крови (N = 12–56 нг/мл);
6) определение уровня 1,25-дигидроксивитамина D3 в крови [1, 8–11].

Из рентгенологических изменений для витамин D-зависимого рахита характерны следующие: нарушения структуры костной ткани (истончение кортикального слоя трубчатых костей, наличие системного остеопороза), нарушения роста и развития костей (задержка появления ядер окостенения, увеличение метаэпифизарных отделов, расширение зон роста и т. д.) [8, 9].

Препараты витамина D (эргокальциферол или холекальциферол), назначаемые в сравнительно высоких дозах (от 30 тысяч до 60 тысяч МЕ/сут), иногда используются для лечения врожденного витамин D-зависимого рахита, но подобная терапия считается недостаточно эффективной и адекватной. Значительно более эффективно лечение 1,25-дигидроксивитамином D3 (препараты Оксидевит или кальцитриол). Оксидевит (1-альфа-гидрокси D3) назначают в по 0,5–3,0 мкг/сут. Кальцитриол 1,25(ОН)2D3 назначают в суточной дозе 0,5–1,0 мкг/сут (курс продолжительностью 4–8 недель при 1-м типе болезни) [8, 9].

При 2-м типе витамин D-зависимого рахита требуются более высокие дозы кальцитриола, превышающие в 30 раз таковые при лечении витамин D-зависимого рахита 1-го типа (то есть порядка 15–30 мкг/сут) [1, 8, 9].

При 2-м типе витамин D-зависимого рахита обязательным мероприятием является назначение детям препаратов Са и фосфатов (РО4). Препараты кальция (глюконат, лактат, хлорид или карбонат) принято давать в количестве до 2,0 г в день, в зависимости от cодержания Са в конкретной используемой лекарственной форме [8, 9].

Глицерофосфат кальция и Фитин — это препараты фосфора, нашедшие наиболее широкое применение в клинической практике в Российской Федерации (их назначают по 0,05–0,2 г два-три раза в день и 0,05–0,25 г три раза в день соответственно) [8, 9].

С целью улучшения утилизации вводимых минеральных веществ принято пользоваться подкисленным питьем или назначать пациентам цитратные смеси. Среди последних наиболее широко известны смеси Шолля и Лайтвуда, которые различаются по концентрации входящих в их состав лимонной кислоты и цитрата натрия, а также по способу дозирования. Смесь Шолля (лимонной кислоты — 140,0 мл, цитрата натрия — 98,0 мл на 1 л дистиллированной воды) дается на протяжении суток в количестве 50–100 мл (со сладким питьем), а смесь Лайтвуда (лимонной кислоты — 24,0 мл, цитрата натрия — 40,0 мл на 0,4 л дистиллированной воды) назначается по 1 чайной/десертной ложке 3 раза в день [8, 9].

На фоне проводимого лечения не реже 1 раза в 2 недели контролируют биохимические показатели крови (уровни общего Са и неорганических РО4) и мочи (экскреция Са и РО4) — во избежание развития передозировки витамина D. Гипервитаминоз D является наиболее грозным осложнением, которого приходится опасаться при проведении терапии витамин D-зависимого рахита [1, 8, 9].

Витаминотерапия (помимо витамина D) включает назначение витамина А (ретинола) и бета-каротина (его провитамина), витамина С (аскорбиновой кислоты), витамина Е (токоферола ацетат) в возрастной дозировке. Рациональное питание призвано обеспечить детям адекватное поступление макронутриентов, минеральных веществ и микроэлементов [9].

При неэффективности проводимой (или при позднем начале) терапии прибегают к хирургическому лечению (ортопедической коррекции) скелетных нарушений, среди которых доминируют деформации нижних конечностей, могущие препятствовать нормальному самостоятельному передвижению пациентов [1, 8, 9].

При своевременном начале лечения и его осуществлении в полном объеме патологический процесс считается обратимым. Отмечается выраженная положительная динамика со стороны биохимических показателей крови и мочи. Процесс сопровождается положительной клинической динамикой (обратное развитие симптомов со стороны нервной, мышечной и костной систем) [1, 8, 9].

Витамин D-резистентный рахит

Его синонимами являются следующие: витамин D-рефрактерный рахит, гипофосфатемический рахит, фосфат-диабет, Х-связанная гипофосфатемия.

Термином «витамин D-резистентный» объединяют гетерогенную группу наследственно обусловленных заболеваний с нарушением метаболизма витамина D [1, 8, 9].

При витамин D-резистентном рахите (ВДРР) основное значение имеют первичные нарушения реабсорбции PO4 в почечных канальцах (дефект проксимальной тубулярной мембраны). Одновременно отмечается вторичное нарушение процессов активации витамина D (или нарушение его конверсии в активный метаболит). В итоге возникает сочетанный дефект реабсорбции Са и PO4 в почках, препятствующий нормальному транспорту указанных минеральных веществ в организме. Патогенез витамин D-резистентного рахита окончательно не изучен [1, 8, 9, 12, 13].

Клиническая симптоматика витамин D-резистентного рахита зависит от того или иного клинико-биохимического варианта, которых к настоящему времени насчитывается не менее четырех (некоторые исследователи предлагают рассматривать даже несколько подтипов для каждого варианта болезни). Ниже перечислим лишь основные клинические варианты ВДРР:

  • 1-й вариант витамин D-резистентного рахита (манифестация заболевания на первом году жизни, умеренные скелетные деформации, хорошая реакция на терапию препаратами витамина D);
  • 2-й вариант ВДРР (манифестация на втором году жизни, выраженные изменения со стороны костной системы, резистентность даже к высоким дозам витамина D);
  • 3-й вариант ВДРР (манифестация после 6-летнего возраста, выраженные скелетные деформации, резистентность к витамину D);
  • 4-й вариант ВДРР (клинические признаки появляются чаще на втором году жизни, отмечается повышенная чувствительность к препаратам витамина D и клинико-лабораторная симптоматика гипервитаминоза D) [1, 8, 9].

При всех клинических вариантах витамин D-резистентного рахита отмечаются все классические признаки витамин D-дефицитного рахита за исключением нарушений мышечного тонуса. A. Rothenbuhler и соавт. (2019) сообщают о высокой частоте встречаемости среди пациентов с Х-связанным гипофосфатемическим рахитом случаев краниального синтостоза и мальформации Арнольда–Киари 1-го типа (опущение миндалин мозжечка в большое затылочное отверстие со сдавливанием продолговатого мозга) [14].

О наличии витамин D-резистентного рахита свидетельствуют следующие биохимические показатели:

1) снижение уровня содержания (неорганических) фосфатов в сыворотке крови;
2) гиперфосфатурия (> 20 ммоль/сут);
3) повышенный клиренс РО4 почками (4–5-кратное увеличение по сравнению с возрастной нормой);
4) возрастание активности щелочной фосфатазы;
5) снижение уровня циркулирующего 1,25-дигидроксивитамина D3 в плазме крови [1, 8, 9, 15].

Рентгенологическая картина при витамин D-резистентном рахите характеризуется наличием следующих признаков:

1) рыхлая, «ноздреватая» структура костей;
2) расширение метафизов длинных трубчатых костей, наличие поперечных полос уплотнения;
3) расширение эпифизарных ростковых зон, разрыхленность и нечеткость субхондральных пластинок;
4) варусная деформация шеек бедренных костей;
5) дугообразная деформация диафизов бедренных и больших берцовых костей [1, 8, 9, 16].

P. Jin и соавт. (2019) и S. Sako и соавт. (2019) сообщают о новой мутации (в гене PHEX), ассоциированной с витамин D-резистентным рахитом [17, 18].

Хотя заболевание называется витамин D-резистентным рахитом, обычно проводится его терапия препаратами витамина D или одним из его метаболитов (Оксидевит, кальцитриол). Обычно доза витамина D около 50 тысяч МЕ/сут оказывается достаточной для достижения лечебного эффекта.

Существуют следующие противопоказания для терапии препаратами витамина D и его синтетическими аналогами:

1) наличие гиперкальциурии (определяется при использовании пробы Сулковича или кальций-креатининового коэффициента (ККК), что более предпочтительно);
2) индивидуальная непереносимость витамина D (преимущественно при 4-м варианте витамин D-резистентного рахита) [1, 8, 9].

Назначение препаратов витамина D должно сопровождаться приемом солей фосфора (около 1,0–3,0 г/сут). Поэтому в терапии заболевания широко используются препараты фосфора и кальция, а также практикуется длительное (до 6 месяцев) назначение цитратных смесей. Существует и противоположное мнение, в соответствии с которым витамин D не является эффективным при витамин D-резистентном рахите. Следовательно, при его лечении необходимо использовать фосфаты и кальцитриол [15].

Для оценки эффективности тяжести и клинических исходов витамин D-резистентного рахита T. D. Thacher и соавт. (2019) предложили оценочную шкалу, основанную на рентгенологических критериях [19].

В апреле 2018 г. в США появился новый препарат для лечения ВДРР, созданный на основе моноклональных антител (МКА); он получил название буросумаб (burosumab) — реализуется под торговым названием Крисвита (Crysvita). Его применению посвящены публикации R. J. Gordon, M. A. Levine (2019), E. A. Imel и соавт. (2019), F. Perwad и A. A. Portale (2019) [20–22].

Хирургическое лечение ВДРР проводится детскими ортопедами лишь при строгом соблюдении следующих условий:

1) отсутствие ощутимого клинического эффекта от консервативной терапии;
2) наличие грубых скелетных деформаций;
3) у больного отмечается стойкая клинико-лабораторная ремиссия (на протяжении не менее 1,5–2 лет);
4) имеет место закрытие эпифизов;
5) прием препаратов витамина D был прекращен по меньшей мере за 4–6 недель до планируемого оперативного вмешательства [1, 8, 9, 23].

У детей с витамин D-резистентным рахитом продолжительность жизни чаще оказывается обычной. Сопутствующим состоянием является выраженная малорослость, которая ухудшает качество жизни детей. При тяжелых формах витамин D-резистентного рахита у пациентов нередко отмечается значительное укорочение верхних и нижних конечностей (сочетанное).

Описанные выше неклассические формы рахита не вполне рутинны, но требуют внимания со стороны представителей различных педиатрических специальностей.

  1. Nelson textbook of pediatrics / Kliegman R. M., Stanton B. F., St. Geme III J. W., Schor N. F. eds. 20th ed. Philadelphia. Elsevier. 2016. 3474.
  2. Cтуденикин В. М. Рахит недоношенных детей // Вопр. совр. педиатрии. 2002; 1 (2): 46–49.
  3. Студеникин В. М. Рахит недоношенных детей: неклассическая форма рахита // Лечащий Врач. 2019; 6: 30–33.
  4. Соматоневрология новорожденных и детей грудного и раннего возраста. В кн.: Неврология раннего детства: от 0 до 3 лет (коллективная монография) / Под ред. Шамансурова Ш. Ш. и Студеникина В. М. Ташкент: Издательско-полиграфический творческий дом «O’Qituvchi», 2010. С. 343–366.
  5. Рахит(ы) и другие витамин D-дефицитные состояния у детей. В кн.: Детская нейродиетология. Соматоневрологические аспекты: монография / В. Студеникин, С. Турсунхужаева. Saarbrücken (Germany): «LAP — Lambert Academic Publishing GmbH & Co.KG». 2012; 105–133.
  6. Рахиты. В кн.: Нейродиетология детского возраста (коллективная монография) / Под ред. Студеникина В. М. М.: Династия, 2012. С. 520–534.
  7. Неонатальная неврология (коллективная монография) / Под ред. Студеникина В. М. и Шамансурова Ш. Ш. М.: Медфорум, 2014. С. 277–282.
  8. Студеникин В. М., Рывкин А. И. Рахит, рахитоподобные состояния и спазмофилия. В кн.: Избранные лекции по педиатрии / Под ред. Баранова А. А., Шиляева Р. Р., Каганова Б. С. М.: Династия, 2005. С. 485–507.
  9. Студеникин В. М., Николаев А. С. Витамин D-зависимый и витамин D-резистентный рахит у детей // Вопр. практ. педиатрии. 2006; 1 (1): 66–68.
  10. Dursun F., Özgürhan G., Kirmizibekmez H., Keskin E., Hacihamdioglu B. Genetic and clinical characteristics of patients with vitamin D dependent rickets type 1A // J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2019; 11 (1): 34–40.
  11. Thakur M. Familial vitamin D-dependent rickets Type 2A: A report of two cases with alopecia and oral manifestations // J. Oral Maxillofac. Pathol. 2019; 23 (Suppl. 1): 130–133.
  12. Bitzan M., Goodyer P. R. Hypophosphatemic Rickets // Pediatr. Clin. North Am. 2019; 66 (1): 179–207.
  13. Bergwitz C., Miyamoto K. I. Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria: pathophysiology, clinical presentation, diagnosis and therapy // Pflugers Arch. 2019; 471 (1): 149–163.
  14. Rothenbuhler A., Fadel N., Debza Y., Bacchetta J., Diallo M. T., Adamsbaum C., Linglart A., Di Rocco F. High incidence of cranial synostosis and Chiari I malformation in children with X-linked hypophosphatemic rickets (XLHR) // J. Bone Miner. Res. 2019; 34 (3): 490–496.
  15. Emma F., Cappa M., Antoniazzi F., Bianchi M. L., Chiodini I., Eller Vainicher C., Di Iorgi N., Maghnie M., Cassio A., Balsamo A., Baronio F., de Sanctis L., Tessaris D., Baroncelli G. I., Mora S., Brandi M. L., Weber G., D’Ausilio A., Lanati E. P. X-linked hypophosphatemic rickets: an Italian experts’ opinion survey // Ital. J. Pediatr. 2019; 45 (1): 67.
  16. Robinson M. E., AlQuorain H., Murshed M., Rauch F. Mineralized tissues in hypophosphatemic rickets // Pediatr. Nephrol. 2019; Aug. 8. DOI: 10.1007/s00467–019–04290-y. [Epub ahead of print].
  17. Jin P., Wang L. H., Mo Z. H. Identification a novel insertion PHEX mutation in a sporadic patient with hypophosphatemic rickets // J. Endocrinol. Invest. 2019; 42 (3): 357–359.
  18. Sako S., Niida Y., Shima K. R., Takeshita Y., Ishii K. A., Takamura T. A novel PHEX mutation associated with vitamin D-resistant rickets // Hum. Genome Var. 2019; 6: 9.
  19. Thacher T. D., Pettifor J. M., Tebben P. J., Creo A. L., Skrinar A., Mao M., Chen C. Y., Chang T., San Martin J., Carpenter T. O. Rickets severity predicts clinical outcomes in children with X-linked hypophosphatemia: utility of the radiographic Rickets Severity Score // Bone. 2019; 122: 76–81.
  20. Gordon R. J., Levine M. A. Burosumab treatment of children with X-linked hypophosphataemic rickets // Lancet. 2019; 393 (10189): 2364–2366.
  21. Imel E. A., Glorieux F. H., Whyte M. P., Munns C. F., Ward L. M., Nilsson O., Simmons J. H., Padidela R., Namba N., Cheong H. I., Pitukcheewanont P., Sochett E., Högler W., Muroya K., Tanaka H., Gottesman G. S., Biggin A., Perwad F., Mao M., Chen C. Y., Skrinar A., San Martin J., Portale A. A. Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: a randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial // Lancet. 2019; 393 (10189): 2416–2427.
  22. Perwad F., Portale A. A. Burosumab therapy for X-linked hypophosphatemia and therapeutic implications for CKD // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2019; 14 (7): 1097–1099.
  23. Diachkova G. V., Novikov K. I., Effatparvar M. R., Chistova E. A., Diachkov K. A., Novikova O. S., Korkin A. Y., Shikhaleva N. G. Detecting reasons for recurrent deformity in treatment of patients with vitamin D-resistant rickets using diagnostic imaging // J. Orthop. 2019; 16 (4): 325–328.

В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕ и МАЕ

ООО НПСМЦ «Дрим Клиник», Москва

Неклассические рахиты у детей: витамин D-зависимый и витамин D-резистентный/ В. М. Студеникин
Для цитирования: Лечащий врач № 9/2019; Номера страниц в выпуске: 34-37
Теги: недоношенные, дети, остеопения, скелетные деформации

источник