Витамин д и его влияние на иммунную систему

После пересадки донорского органа Т – клетки могут атаковать его, приняв за нечто очень опасное. При аутоиммунных заболеваниях, таких как, к примеру, артрит, Т – клетки могут ошибаться и принимать клетки собственного организма за нечто инородное, при этом начинается борьба со своим собственным организмом.

Для команды исследователей, выявление роли витамина Д в активации Т – клеток было настоящим прорывом. «Ученые уже давно знают, что витамин Д имеет важное при абсорбции кальция, а также действие витамина снижает вероятность заболевания раком и развития рассеянного склероза, но раньше никто и предположить не мог, что, помимо всех преимуществ витамина Д, он настолько важен при работе иммунной системы«, — говорят исследователи.

«Полученные выводы помогут нам держать под контролем инфекционные заболевания и глобальные эпидемии», — добавил профессор Гейслер. Они будут особенно полезными при разработке новых вакцин, которые будут подготавливать нашу иммунную систему к работе в экстремальных ситуациях, к примеру, в случае с пересадкой донорских органов или же при аутоиммунных заболеваниях.

Большинство витамина Д вырабатывается как побочный продукт взаимодействия кожи человека с солнечным светом. Также его легко обнаружить в рыбьем жире, яйцах и в жирной рыбе, такой как, лосось, сельдь, скумбрия.

источник

Роль витамина D в противовирусном иммунитете

Общее

Витамин D необходим для костной системы. Но он также играет огромную роль в регуляции иммунной системы, включая иммунные реакции на вирусную инфекцию. Исследования подтвердили, что дефицит витамина D снижает риск заболеваемости гриппом и инфекциями дыхательных путей.

Дефицит витамина D также наблюдается у большинства ВИЧ-инфицированных. Эксперименты на клеточных культурах подтвердили предположение, что витамин D оказывает противовирусный эффект по отношению к вирусам, имеющим вирусные оболочки.

Противовирусный механизм действия витамина D не установлен полностью, это может быть связано со способностью витамина D укреплять антимикробные пептиды LL-37 и человеческий бета-дефенсин.

Введение и общая физиология

Витамин D известен своей ролью в минерализации костей и обмене кальция в организме. Он является важным компонентом в рационе человека.

Литература по витамину D содержит обзоры по многим темам, включая влияние на врожденный иммунитет, сердечно-сосудистые заболевания и рак. Этот обзор фокусируется на предполагаемой роли витамина D в формировании профилактического и терапевтического антивирусного статуса.

Витамин D существует в нескольких формах, включая первичную циркулирующую форму 25-гидроксивитамин D [25 (OH) D] и активную форму 1,25-дигидроксивитамин D [1,25 (OH) 2D].

Витамин D образуется в коже под воздействием солнечного света (в результате превращения 7-дегидрохолестерина в холекальциферол, витамин D3), а также попадает в организм вместе с пищей или пищевыми добавками. Его можно принимать в виде витамина D3 или витамина D2 (эргокальциферол).

После переваривания витамин D подвергается воздействию 25-гидроксилаз в печени и других тканях, для получения 25-гидроксивитамина D [25 (OH) D]. Затем 25-гидроксивитамин D превращается в 1,25-дигидроксивитамин D при участии фермента 25-гидроксивитамин D-1-α-гидроксилазы, CYP27B1.

Сыворотка 25 (OH) D коррелирует с общими хранилищами витамина D и является наиболее часто используемым биомаркером для оценки дефицита витамина D.

1,25-Дигидроксивитамин D [1,25 (OH) 2D] в основном образуется в почках при участии 1-α-гидроксилазы, CYP27B1. CYP27B1 также присутствует во множестве внепочечных тканей, включая иммунные клетки, и в отличие от почечной формы фермента, не регулируется сигнализацией метаболизма кальция. Катаболизм витамина D осуществляется с помощью 24-гидроксилаз, включая CYP24A1. Существует и обратная отрицательная связь, поскольку катаболические ферменты индуцируются 1,25 (OH) 2D.

Учитывая, что 1,25 (OH) 2D является активной формой витамина D, существует соблазн использовать его для диагностики и мониторинга состояния витамина D. Но, из-за более продолжительного периода полувыведения 25 (OH) D присутствует в более высоких концентрациях, чем его активный метаболит.

К тому же, дефицит витамина D приводит к повышению уровня паращитовидного гормона, индуцируя почечное гидроксилирование 25 (OH) D. Эта дополнительная регуляция витамина D кальцием и паратиреоидным гормоном ведёт к нормальным или повышенным уровням 1,25 (OH) 2D, при системном дефиците витамина D.

Витамин D молекулярный механизм и иммуномодуляция

Эффекты 1,25 (OH) 2D опосредуются им связыванием с рецептором витамина D (VDR). VDR является ядерным рецептором и после связывания его лиганда VDR димеризуется с изоформой рецептора ретиноида X. Эти гетеродимеры VDR-RXR связываются с элементами ответа витамина D, присутствующими в генах-мишенях. Помимо активации транскрипции, гетеродимеры могут вытеснять ядерные факторы активированных Т-клеток, приводя к репрессии генов, связанных с цитокинами.

1,25 (OH) 2D подавляет пролиферацию Th-1 клеток, приводящую к снижению производства гамма-интерферона и интерлейкина-2. Более низкие уровни циркулирующих цитокинов ведут к меньшей передаче антигена дендритными клетками. Экспрессия цитокинов, включая интерлейкин-4, увеличивается на 1,25 (OH). В целом, витамин D поляризует адаптивную иммунную систему от Th-1 к ответам Th-2.

Витамин D также играет роль в врожденной модуляции иммунного ответа. Рецепторы (TLR) в макрофагах, полиморфноядерных клетках, моноцитах и ​​эпителиальных клетках являются центральными для врожденного иммунного ответа. TLR распознают молекулярные структуры, связанные с инфекционными агентами. Например, липополисахариды бактерий, вирусные белки и нуклеиновые кислоты. При распознавании активированные TLR выделяют цитокины, которые вызывают образование антимикробных пептидов и активных форм кислорода.

Некоторые TLR одновременно влияют и подвергаются стимуляции VDR. Стимуляция TLR2 в макрофагах антимикробными пептидами приводит к увеличению локального выделения CYP27B1, что приводит к превращению витамина D в его активную форму. Некоторые антимикробные пептиды, связанные с TLR, оказывают антивирусные эффекты, и на их выделение влияют уровни витамина D. Человеческий бета-дефенсин 2 регулируется 1, 25 (OH) 2D и способствовует антивирусным эффектам в виде хемоаттрактанта для нейтрофилов и моноцитов. Кателицидин человека, антимикробный пептид, индуцирован активацией TLR1 / 2 и регулируется 1,25 (OH) 2D, являясь частью ответа VDR.

Кателицидины представляют собой семейство белков с C-терминальным катионным антимикробным доменом, активируемым расщеплением из N-концевого домена кателина. У людей активный антимикробный катехицидиновый пептид LL-37 отщепляется от пропептида hCAP18. Большинство кателицидина хранится в гранулах нейтрофилов, высвобождаясь в местах заражения, несколько других типов иммунных клеток, включая моноциты, NK-клетки и В-клетки, выделяют hCAP18.

Он выделяется в крови и эпителии конъюктивы, роговицы, респираторных, пищеварительных, мочевых путей и кожи. На клеточном уровне выделение CYP27B1 в макрофагах и кератиноцитах вызывает продукцию кателицидина. Если нет 25 (OH) D, VDR, или CYP27B1, способность этих типов клеток индуцировать кателицидин значительно снижается.

В дополнение к антибактериальным эффектам, включая разрушение мембраны, кателицидин в пептидной форме LL-37 продемонстрировал антивирусные эффекты, включая ингибирование вируса простого герпеса типа 1 (HSV-1), репликацию вируса осповакцины, ретровирусов и некоторых серотипов аденовируса при определенных концентрациях пептидов.

Подтверждение роли витамина D в вирусных респираторных инфекциях

Недавняя работа подчеркивает потенциальную роль витамина D в борьбе с вирусными респираторными инфекциями.

Эпителиальные клетки легких имеют высокие базальные уровни CYP27B1 и низкие уровни CYP24A1, способствующие конверсии витамина D в его активную форму. При лечении витамином D эти клетки увеличивают уровни TLR ко-рецептора CD-14 и кателицидина. Терапия витамином D ведёт к снижению воспалительной реакции дыхательных путей, вызванной вирусом.

Исследования выявили возможные связи между витамином D и респираторными инфекциями, изучив полиморфизмы VDR. Одиночные нуклеотидные полиморфизмы в VDR и связанных с ним генах связаны с тяжелыми осложнениями типа бронхиолита, вызванного респираторным синцитиальным вирусом (RSV) и острой инфекцией нижних дыхательных путей (RTI), вероятно из-за связи VDR с врожденным иммунитетом.

Попытки изучения эффекта при приёме витамина D на снижение ИРТ, дали смешанные результаты. Исследование 1994 года в Индии, показало снижение респираторных инфекций у 27 детей, принимавших в течение шести недель витамин D. Дети имели в анамнезе ИРТ и дефицит витамина D. Наблюдение 1740 пожилых британских пациентов, принимавших 800 МЕ в течение двух лет, не показало значительного сокращения инфекций по сравнению с контрольной группой. Исследование в Нью-Йорке на пациентах европейской расы показало, что ежедневные дозы 2000 МЕ витамина D3 не оказали существенного влияния на заболеваемость и тяжесть инфекций дыхательных путей зимой.

В исследовании в Нью-Йорке среднее значение сыворотки 25 (ОН) D было выше уровня дефицита. Кроме того, испытуемые не принимали витамин D до зимы.

Как отмечают авторы, для достижения устойчивого уровня 25 (OH) D может требоваться до трех месяцев, а положительный эффект наиболее заметен у пациентов с дефицитом витамина D. Различия в результатах вызваны тем, что многие данные получены в результате скриннинга, а не клинического диагноза.

Влияние витамина D для профилактики инфекций дыхательных путей и гриппа

Наблюдения, оценивающие взаимосвязь между уровнем 25 (OH) D в сыворотке и респираторными инфекциями, имели смешанные результаты. В финском исследовании была обнаружена связь между пониженными концентрациями 25 (OH) и увеличением частоты острых инфекций дыхательных путей.

Двухмесячное наблюдение детей в Бангладеш обнаружило корреляцию между увеличением количество ИРО и более низким средним уровнем 25 (ОН) D. Исследования турецких и индийских детей дало те же результаты.

В двух канадских исследованиях не было обнаружено существенной разницы в средних уровнях 25 (OH) D между пациентами RTI и контрольной группы. Это значит, что если у пациента нет дефицита витамина D, существует ограниченное антивирусное преимущество, получаемое от витаминных добавок.

Связь дефицита витамина D с инфекцией дыхательных путей и гриппом

Японское исследование в ​​течение зимы и ранней весны показало лишь небольшое снижение случаев гриппа А у детей, принимающих добавки витамина D3. Однако в исследовании учитывались только амбулаторные больные без измерения концентрации 25 (OH) D или сывороточных антител к гриппу A. Возможно, что более мягкие формы заболевания и экстремальные формы, требующие госпитализации, просто не были зарегистрированы.

Японские иследования показали сложность установления корреляции между легким снижением количества гриппа А и приёмом витамина D, поскольку разная пигментация кожи влияет на производство витамина D.

Более смуглые люди получают больше пользы от добавок. Например, в трехлетнем исследовании афроамериканских женщин в постклимактерическом периоде, получавших добавку витамина D, обнаружено снижение количества случаев гриппа.

Влияние витамина D на ВИЧ-инфекцию

Исследования показали более низкий уровень витамина D в популяциях ВИЧ. В исследовании, проведенном в Германии, у 47,6% пациентов со СПИДом было обнаружено снижение уровня 1,25 ( OH). В исследовании ВИЧ-инфицированных взрослых из Соединенных Штатов уровни 25 (ОН) D в сыворотке были ниже нормальных значений лишь у 17% и 1,25 (OH) 2D сыворотки были низкими у 11%. В норвежском исследовании 53 пациентов было обнаружено более низкое содержание сыворотки в 1,25 (OH) 2D, чем у контрольных. Интересно, что в этом исследовании концентрации сыворотки 25 (ОН) D было незначительно ниже, чем концентрация контролей. Даже при исключении пациентов, получающих лечение препаратами, которые ингибируют CYP27B1, дефицит в группе сохранялся. Это указывает на наличие нового механизма.

Исследования показывают связь между низкими уровнями витамина D и ВИЧ-инфекцией, но не уточняют характер этой связи. Поскольку активная форма витамина D, 1,25 (OH) 2D, как правило, более выражена, чем 25 (OH) D, маловероятно, что это происходит исключительно из-за воздействия диеты и солнечного света. У ряда пациентов уровни витамина D до заражения были низкими из-за таких факторов. Один из механизмов, объясняющих недостатки витамина D, заключается в том, что при активации TNF-α у ВИЧ-инфицированных блокируется стимулирующее воздействие паратиреоидного гормона на почечную 1-α-гидроксилазу.

Исследования, изучающие недостаток витамина D и течение ВИЧ-инфекции

Некоторые антиретровирусные препараты препятствуют метаболизму витаминов in vitro, в ряде исследований изучалось потенциальное влияние схем ВААРТ на уровни витамина D у ВИЧ-инфицированных и зависимость между низкими уровнями витамина D и использованием ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов и ингибиторов протеазы. Однако, как минимум, одно исследование подтвердило идею о том, что хотя ингибиторы протеазы связаны с более низким 1,25 (OH) 2D уровнем, они не ведут к дефициту витамина D.

Из-за разных эффектов антивирусных средств на метаболизм витамина D и когортных эффектов клиническое значение уровней низкого витамина D у ВИЧ-инфицированных неясно. Наблюдение людей обнаружили положительные корреляции между уровнями витамина D и CD4 +. Одно из исследований обнаружило связь между более высокими уровнями витамина D и увеличением продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных пациентов. Однако исследование 2004 года 152 взрослых пациентов на ВААРТ не обнаружили корреляции между уровнями витамина D и CD4 + Т-клеток. В исследовании 19 перинатально инфицированных детей в 2001 году, также не обнаружено этой корреляции.

Другие доказательства влияния витамина D на имеющие оболочку вирусы

Несмотря на то, что влияние витамина D на инфекцию гепатита B изучалось мало, исследование пациентов с туберкулезом в Гамбии в 2015 году выявило скрытый полиморфизм изменений в основе T-C в кодоне 352 VDR, который был коррелирован со значительно сниженными показателями стойкой инфекции гепатита B и туберкулезом, но не малярией. Этот полиморфизм влияет на уровни витамина D, стабильность мРНК VDR и уровни мРНК VDR. Реакция на гепатит В у пациентов может быть опосредована кателицидином, как и описанная недавно опосредованная противотуберкулезная реакция.

Во вьетнамском исследовании лихорадки денге тот же полиморфизм был связан с резистентностью к тяжелой лихорадке. Введение витамина D3 уменьшало тяжесть и продолжительность лихорадки денге, но небольшая выборка (n = 5) не позволила сделать надежные выводы.

Исследование, проведенное Bitetto et al. показали, что у иммунокомпетентных пациентов с уровнем 25 (OH) D менее 10 нг / мл (25 нмоль / л) замечен более слабый ответ на стандартную терапию гепатита C рибавирином и пегилированным интерфероном. Более раннее исследование, проведённое Petta выявило связь между низкими уровнями витамина D и неспособностью уничтожить вирус во время лечения у пациентов с хроническим гепатитом C. Те же исследования показали сочетание низкого уровня витамина D с фиброзом печени. Этот факт затрудняет определение того, коррелируют ли низкие уровни витамина D с более низким вирусным клиренсом или же являются следствием повреждения печени.

Потенциальные механизмы антивирусных эффектов

Антивирусный эффект витамина D обусловлен кателицидином (в форме LL-37), бета-дефенсином 2 и, возможно, выделением активных форм кислорода. Новые исследования показали, что репликация репликона гепатита С в клетках гепатомы человека может быть опосредована окислительным стрессом, вызванным витамином D. Учитывая плейотропные эффекты витамина D, возможны другие механизмы.

Антибактериальный эффект LL-37 связан с его свойством нарушать бактериальные мембраны посредством электростатических взаимодействий с липидными оболочками вирусов. LL-37 также блокирует проникновение вируса. Эпидемиологические данные положительного иммунного эффекта витамина D подтверждают то, что противовирусные эффекты LL-37 обусловлены разрушением оболочки.

Экспериментальное исследование антивирусных эффектов витамина D

Индукция витамином D антимикробных пептидов имеет противовирусный эффект. Прямая инкубация LL-37 с HSV-1 показала снижение титра HSV-1 по сравнению с контролем. Те же исследователи продемонстрировали менее выраженное, но все же значительное снижение титра аденовируса серотипа Ad19 при воздействии более высоких концентраций LL-37, но значительного снижения титра других серотипов аденовируса (Ad8, Ad5 и Ad3) не было.

Вирус папилломы человека чувствителен к инактивации LL-37 или ингибированию входа в физиологических концентрациях LL-37, но некоторые ретровирусы также чувствительны к опосредованному LL-37 титру при концентрациях, которые могут не быть физиологически релевантными. Методологические различия затрудняют сравнение результатов.

Выводы

Результаты подтверждают гипотезу, что витамин D, индуцированный LL-37, и бета-дефенсин 2 человека, играют важную роль в подавлении вирусов. Однако эксперименты не полностью моделируют комплексные эффекты витамина D и могут неточно отражать его системное влияние. Механизм витамин D-индуцированных пептидов и самого витамина D требует дальнейшего изучения.

источник

Влияние витамина d на иммунную систему Текст научной статьи по специальности « Фундаментальная медицина»

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Пигарова Екатерина Александровна, Плещеев А. В., Дзеранова Л. К.

В последние годы расширилось наше понимание того, как влияет витамин D на здоровье человека. Прежде всего это связано с обнаружением экспрессии рецепторов к витамину D , а также ферментов, его метаболизирующих во многих клетках и тканях организма, в том числе иммунной системе. Иммунные клетки способны самостоятельно активизировать витамин D для модуляции как врожденного, так и приобретенного иммунного ответа.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Пигарова Екатерина Александровна, Плещеев А. В., Дзеранова Л. К.

Influence of vitamin D on the immune system

Research of the recent years has expanded our understanding of the effect of vitamin D on human health, and it is primarily associated with the detection of the expression of vitamin D receptor, as well as enzymes metabolizing it, in many cells and tissues, including the immune system. Immune cells are able to independently activate vitamin D to modulate both innate and acquired immune responses.

Текст научной работы на тему «Влияние витамина d на иммунную систему»

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616-092:612.017.1.015.6:577.161.2

Пигарова Е. А., Плещева А. В., Дзеранова Л. К.

влияние витамина d на иммунную систему

ФгБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

В последние годы расширилось наше понимание того, как влияет витамин D на здоровье человека. Прежде всего это связано с обнаружением экспрессии рецепторов к витамину D, а также ферментов, его метаболизирующих во многих клетках и тканях организма, в том числе иммунной системе. Иммунные клетки способны самостоятельно активизировать витамин D для модуляции как врожденного, так и приобретенного иммунного ответа.

Ключевые слова: витамин D, 25(OH)D3; колекальциферол; альфакальцидол; кальцитриол; иммунитет; инфекционные заболевания; аутоиммунные заболевания.

Для цитирования: Иммунология. 2015; 36(1): 62-66.

Research of the recent years has expanded our understanding of the effect of vitamin D on human health, and it is primarily associated with the detection of the expression of vitamin D receptor, as well as enzymes metabolizing it, in many cells and tissues, including the immune system. Immune cells are able to independently activate vitamin D to modulate both innate and acquired immune responses.

Keywords: vitamin D, 25(OH)D3, cholecalciferol, alfacalcidol, calcitriol, immunity, infectious diseases, autoimmune diseases.

citation: Immunologiya. 2015; 36(1):62-66.

введение. Витамин D относится к группе жирорастворимых витаминов, но в виду своих характеристик активная форма витамина, или кальцитриол, получила название D-гормон. Витамин D естественным образом присутствует в очень ограниченном количестве продуктов питания, а синтез в организме человека возможен только в определенных условиях, когда УФ-лучи солнечного света попадают на кожу. Витамин D, получаемый из продуктов питания и в виде пищевых добавок, а также образующийся при пребывании на солнце, биологически инертен, для активации и превращения в D-гормон в организме должны произойти два процесса гидроксилирования.

Первый этап гидроксилирования происходит в печени и превращает витамин D в 25-гидроксивитамин D (25(ОЩЭ), также известный как кальцидиол. Второй этап гидроксили-рования происходит преимущественно в почках (с участием фермента СУР27В1 — а-гидроксилазы), и его результатом является синтез физиологически активного D-гормона, 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(OH)2D) [1]. Уровень кальци-триола в крови определяют большей частью активностью СУР27В1 в почках и действием паратиреоидного гормона, он жестко регулируется отрицательной обратной связью, которая замыкается ингибированием СУР27В1 высокой концентрацией самого кальцитриола и фактора роста фи-бробластов 23. Ограничением образования активной формы витамина также выступает стимуляция фермента СУР24А1 (24-гидроксилазы), который превращает кальцитриол в неактивную, водорастворимую форму кальцитроевой кислоты, в дальнейшем выводимой из организма с желчью [2].

Витамин D, как показали результаты исследований последних лет, оказывает влияние на многие функции организма (рис. 1). Наиболее изучено его действие на костно-мышечную систему, регуляцию кальций-фосфорного гомеостаза, формирование и поддержание целостности костной ткани [3].

Достаточное потребление витамина D пожилыми людьми связано с улучшением баланса тела и снижением риска переломов костей [4], а также с повышением умственных возможностей, например с развитием абстрактного мыш-

Для корреспонденции: Пигарова Екатерина Александровна, kpigarova@gmail.com

For correspondence: Pigarova Ekaterina Aleksandrovna,

ления, планирования и организации [5]. Дефицит витамина D провоцирует развитие сахарного диабета (СД), сердечнососудистых заболеваний, рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний, хронизацию инфекционных заболеваний, таких как туберкулез и заболевания пародонта, повышение риска развития некоторых видов рака, в том числе толстой кишки, молочной железы и простаты [1, 6].

Иммунные клетки также экспрессируют СУР27В1 и способны превращать неактивный витамин, циркулирующий в форме 25(OH)D, в активный гормон в аутокринной и пара-кринной манере. Примечательно, что именно в иммунных клетках, таких как макрофаги и дендритные клетки (ДК), в отличие от клеток почек отсутствуют механизмы обратной отрицательной связи, что позволяет производить очень высокие, но локальные концентрации кальцитриола для нужд иммуномодуляции [7]. Витамин D влияет на механизмы как врожденного, так и приобретенного иммунитета, более подробно рассматриваемые далее.

влияние витамина D на врожденный иммунитет

Первыми доказательствами того, что витамин D является важным стимулятором врожденного иммунитета, могут служить сообщения о лечении туберкулеза рыбьим жиром [8, 9]. Современные работы более подробно раскрывают механизмы, с помощью которых кальцитриол усиливает противо-микробное действие макрофагов и моноцитов, являющихся важными эффекторными клетками в борьбе против таких патогенов, как микобактерии туберкулеза.

Кальцитриол повышает хемотаксис и фагоцитарную функцию иммунных клеток [7]. Он также образует комплекс с VDR и ретипоидными рецепторами X и непосредственно активирует транскрипцию многих антимикробных белков, таких как дефенсин-В2 и кателицидин [7, 10-12]. Моноциты при воздействии на них микобактерий туберкулеза показывают сильную индукцию 1а-гидроксилазы, или СУР27В1, и рецептора витамина D после распознавания патогенов toll-like рецепторами, что приводит к изменению экспрессии генов в пользу производства кателицидина [13].

Помимо сигнализации toll-like рецепторов другие цито-кины, такие как интерферон-у (IFNy) или интерлейкин (IL)-4, также оказывают свое влияние на экспрессию СУР27В1 [14]. Кателицидин человека получается путем расщепления активного катионного пептида IL-37, состоящего из 37 аминокислотных остатков. Продукция кателицидина повышается

у человека в ответ на присутствие возбудителей инфекционных заболеваний. Его основным действием является дестабилизация микробных оболочек, в связи с чем он оказывает лизирующее действие на бактерии, вирусы и грибы [15].

При тяжелых инфекциях процент задействования гра-нулоцитарных клеток, таких как нейтрофилы, очень высок. Результаты ранних работ свидетельствовали о том, что ней-трофилы являются основным источником кателицидина, но современные данные оспаривают это утверждение, поскольку, хотя нейтрофильные гранулоциты и экспрессируют VDR, они, по всей видимости, не имеют CYP27B1, что не позволяет им конвертировать 25(OH)D в биоактивную форму, необходимую для инициации экспрессии гена кателицидина [16].

Результаты исследований показывают, что статус витамина D регулирует уровень антимикробных белков, что может сыграть решающую роль в борьбе с инфекцией. Например, в поперечном исследовании уровень 25(OH)D у критически больных сепсисом был значимо ниже, и это связано со снижением концентрации антимикробного белка кателицидина [17].

Низкая концентрация кальцитриола также была связана с повышенным уровнем смертности от тяжелых инфекций среди пациентов с терминальной почечной недостаточностью [18], инфекциями верхних дыхательных путей, в том числе гриппа, хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы 21.

В недавно проведенном рандомизированном контролируемом исследовании прием витамина D3 в дозе 100 000 МЕ ежемесячно 322 здоровыми взрослыми лицами не продемонстрировал снижение частоты инфекций верхних дыхательных путей [24], что может быть связано с имеющимися ограничениями исследовательской работы, а именно включением в исследование тех, кто имел достаточный уровень витамина D в крови исходно (средний уровень 25(OH)D 29 нг/мл). В противоположность этому исследованию в рандомизированном контролируемом исследовании с использованием витаминизированного молока у 247 монгольских детей с тяжелым дефицитом витамина D (исходный средний уровень 25(OH)D 7 нг/мл) зарегистрировано значимое снижение частоты острых респираторных инфекций в течение 3-месячного периода наблюдения [25]. В другом рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном в Швеции, прием 140 пациентами с иммунодефицитом коле-кальциферола в дозе 4000 МЕ в применение антибиотиков в группе пациентов, получавшей витамин D, по сравнению с группой плацебо [26].

Кроме непосредственной борьбы против микробов моноциты и другие антигенпредставляющие клетки (АПК) врожденного иммунитета, в частности ДК, являются важными мишенями иммуномодулирующего действия витамина D. АПК ответственны за инициирование адаптивного иммунного ответа, представляя антигены T- и B-лимфоцитам. Они также способны модулировать иммунный ответ, передавая либо иммуногенный, либо толерогенный сигнал, с помощью цитокинов и экспрессии костимулирующих молекул 27. Результаты различных исследований показали, что кальцитриол и его аналоги могут изменять функцию и морфологию ДК, чтобы индуцировать их более толерогенное, незрелое состояние[28, 29]. Незрелые ДК характеризуются снижением уровня главного комплекса гистосовместимости II класса и экспрессией к-стимулирующих молекул (CD40, cD80, cD86), что приводит к снижению презентации антигена, снижению секреции IL-12 и увеличению производства толерогенного IL-10 [8]. Кальцитриол ингибирует цитокины T-клеток, такие как IL-2 и IL-17, а также toll-like рецепторы на моноцитах [7]. Применение высоких доз кальцитриола у здоровых людей — 1 мкг дважды в день в течение недели, приводит к значительному снижению уровня провоспали-тельных цитокинов IL-6, синтезируемых периферическими мононуклеарными клетками. Вполне вероятно, что сочетание всех этих эффектов вызывает индукцию потенциальных регуляторных T-клеток, которые важны для контроля иммунного ответа и развития аутореактивности [8].

Активный и нативный витамин D, кальцитриол и коле-кальциферол способны индуцировать толерогенные свойства в ДК, так как эти клетки также экспрессируют фермент CYP27B1. Экспрессия этого фермента позволяет им достичь высокой локальной концентрации активных форм витамина D, необходимых для иммуномодулирующего действия. Результаты исследований in vitro также поддерживаются результатами исследований на линиях мышей с нокаутированными генами VDR и CYP27B1, демонстрирующими существенное увеличение количества зрелых ДК и нарушение в них хемотаксиса [7]. Результаты недавнего клинического исследования, в котором 95 пациентов получали высокие дозы витамина D или плацебо в дополнение к стандартной терапии туберкулеза, показали ускоренное разрешение воспалительных реакций [30].

Влияние витамина D на адаптивный иммунитет

Экспрессия активирующих витамин D ферментов и ядерных VDR продемонстрирована в обоих T- и B-лимфоцитах [32]. При этом в состоянии покоя экспрессия VDR этими клетками очень низкая, но при активации и пролиферации T- и B-лимфоцитов она резко повышается, что дает возможность регулировать транскрипцию порядка 500 витамин D-чувствительных генов, которые потенциально влияют на дифференцировку и пролиферацию лимфоцитов [32, 33].

В противоположность более ранним наблюдениям анти-пролиферативного действия кальцитриола в B-лимфоцитах (ингибирование дифференцировки, пролиферации, инициирование апоптоза и снижение продукции иммуноглобулинов) — косвенного, опосредованного через влияние T-хелперов (Th), последние работы подтвердили прямое влияние кальцитриола на гемопоэз B-клеток, включая ингибирование их дифференцировки в клетки памяти и плазматические клетки, а также способствование апоптозу иммуноглобулинпро-дуцирующих B-клеток [7, 34]. Такой контроль B-клеточной активации и пролиферации может быть клинически важным при аутоиммунных заболеваниях, поскольку B-клетки, продуцирующие аутореактивные антитела, играют важную роль в патофизиологии аутоиммунитета.

T-клетки адаптивного иммунитета также признаны важным объектом иммуномодулирующего действия различных форм витамина D. В недавнем обзоре [35] предложены четыре потенциальных механизма, посредством которых витамин D может влиять на функцию T-клеток:

• прямое, эндокринное влияние на T-клетки, опосредованное системно циркулирующим кальцитриолом;

• прямое, интракринное преобразование 25(OH)D в кальцитриол в T-клетках;

• прямое, паракринное влияние кальцитриола на T-клетки в результате конверсии 25(OH)D в кальцитриол в моноцитах или ДК;

• косвенное воздействие на представление антигена T-клеткам через локальные АПК, стимулированные кальци-триолом.

Воздействие витамина D приводит к переходу от провос-палительного к более толерантному иммунному статусу. Каль-цитриол подавляет пролиферацию и дифференцировку Th и модулирует продукцию ими цитокинов [36]. В частности, обработка T-клеток кальцитриолом или его аналогами ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов Th1 (IL-2, IFN-y, фактор некроза опухоли a), Th9 (IL-9) и Th22 (IL-22) [7] и вместе с тем способствует секреции противовоспалительных ци-токинов Th2 (IL-3, IL-4, IL-5, IL-10) [37]. IL-17, продуцирующие ^П-клетки, также находятся под влиянием витамина D. Подавление активности Th17 играет важную роль в лечении аутоиммунных заболеваний, как было показано на линии мышей с СД, но без ожирения (NOD, non-obesediabeticmice) [38, 39]. Недавно обнаружено, что кальцитриол непосредственно подавляет продукцию IL-17 на уровне транскрипции данного цитокина, активированные человеческие T-клетки, подвергнутые воздействию кальцитриола, секретирует значительно более низкий уровень IL-17, IFNy и IL-21 [40].

Действие регуляторных T-лимфоцитов основывается на подавлении провоспалительных ответов других иммунных клеток и направлено на предотвращение гиперактивных или аутоиммунных реакций [41]. Регуляторные T-клетки могут активироваться различными формами витамина D как косвенным путем, так и с помощью АПК, включая группу ДК, которые остаются в незрелом состоянии при лечении витамином D и, следовательно, представляют меньше антигенов [42]. Прямой путь активации заключается в воздействии системного кальцитриола или интракринной конверсии 25(OH)D в кальцитриол в самих T-клетках. Назначение колекальциферо-ла в качестве дополнительной терапии у больных в дебюте СД 1-го типа (СД-1) повышает процент регуляторных T-клеток в периферической крови, но различий концентрации в группах плацебо и лечения после 1 года терапии не отмечено [43].

влияние витамина D на аутоиммунные заболевания

Аутоиммунные заболевания характеризуются потерей иммунного гомеостаза, в результате чего нарушается распознавание собственных антигенов и последующим разрушением тканей организма аутореактивными иммунными клетками. Сочетание генетической предрасположенности, эпидемиологических факторов риска и неблагоприятных экологических факторов способствует развитию аутоиммунных заболеваний. Одним из важных факторов может служить наличие недостаточного уровня витамина D, поскольку результаты разных эпидемиологических исследований показывают связь между дефицитом витамина D и более высокой частотой аутоиммунных заболеваний, таких как СД-1, рассеянный склероз, системная красная волчанка, ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника [44], при этом на животных моделях этих заболеваний введение кальцитриола либо предотвращает, либо смягчает аутоиммунные проявления. Результаты исследований на животных с дефицитом витамина D или нокаутированных по VDR демонстрируют увеличение воспалительных реакций и повышение восприимчивости к СД-1 и болезни Крона, нарушение T-клеточного самонаведения и отсутствие защиты клеток хозяина от бактериальной инвазии [45].

За последние 40 лет проведено несколько клинических исследований, нацеленных на получение ответов на следующие вопросы: «Связан ли уровень витамина D в организме человека с риском развития аутоиммунных болезней, может ли развитие и прогрессирование аутоиммунных заболеваний находиться под влиянием витамина D?» В недавнем систематическом обзоре проанализированы результаты 219 опубликованных исследований, высказано предположение о том, что витамин D играет положительную роль в профилактике аутоиммунных заболеваний, но вместе с тем указано, что в этой области отсутствует еще необходимое количество рандомизированных контролируемых клинических исследований [46].

Безопасность восполнения витамина D у человека

Рекомендации от национальных органов здравоохранения по оптимальной концентрации 25(OH)D в крови отличаются во многих странах [1, 6, 47]. В настоящее время не существует как международного консенсуса по этому вопросу, так и каких-либо отечественных рекомендаций. Также ограничена информация по безопасному верхнему уровню этого витамина в крови. Рекомендации различных медицинских сообществ по витамину D нередко существенно различаются. В то время как верхний допустимый дневной лимит, предлагаемый Эндокринологическим обществом, составляет 10 000 МЕ [6], более консервативный Институт медицины США рекомендует не превышать потребление витамина D более 4000 МЕ в день [48]. Европейское ведомство по безопасности пищевых продуктов в настоящее время также не рекомендует превышать дозу 4000 МЕ в день [49]. Однако стоит отметить, что все вышеуказанные рекомендации касаются длительного ежедневного приема, а не ситуаций восполнения лабораторно подтвержденного дефицита витамина D.

Назначение высокоактивного метаболита кальцитриола в большинстве стран мира ограничено из-за возможных побочных эффектов, в частности гиперкальциемии. По существу, применение активного витамина D или его аналогов требуется достаточно редко. Исключение составляют пациенты со снижением функции почек. Более редкими показаниями являются гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз. В РФ, по сути, складывается противоположная ситуация, и назначение активного метаболита витамина D альфакальцидола распространено очень широко за счет пациентов с остеопорозом и остеопеническим синдромом, что обусловлено по большей части низкой осведомленностью врачей разных специальностей о функции и метаболизме витамина, отсутствием удобных к применению препаратов нативного витамина D и, возможно, фармацевтической политикой.

В целом мире наиболее распространенными формами неактивного (нативного) витамина D, которые используют для восполнения дефицита, являются колекальциферол (витамин D3) и эргокальциферол (витамин D2). Результаты клинических исследований и метаанализа свидетельствуют о том, что витамин D3 более эффективно нормализует уровень 25(OH)D в крови, чем витамин D2, особенно при применении в высоких дозах [50]. Но все же считается, что обе формы витамина D отличаются превосходными показателями безопасности, включая широкое терапевтическое окно [6].

Несмотря на то что уровень 25(OH)D более 150 нг/мл может привести к острой интоксикации витамином D, клиническими и лабораторными проявлениями которой могут выступать ги-перкальциемия, гиперкальциурия и кальцификация различных органов и тканей, даже длительное ежедневное поступление 10 000 МЕ колекальциферола считается безопасным. В подавляющем большинстве случаев подтвержденные интоксикации витамином D были результатом длительного и непреднамеренного потребления суточных более 40 000 МЕ [6, 7, 51, 52].

Таким образом, данные исследовательских работ показывают, что витамин D поддерживает и врожденный, и адаптивный типы иммунитета. Как и многие другие клетки и ткани организма, иммунные клетки экспрессируют ферменты биотрансформации витамина D, обеспечивая биологически возможный механизм для местного ауто- и паракринного преобразования нативной циркулирующей формы витамина D в активную форму кальцитриол. Этот процесс, по-видимому, необходим для осуществления нормальной иммунной функции, и, следовательно, нарушение метаболизма или недостаточный уровень витамина D могут приводить к дисрегуляции иммунного ответа. Дополнительный прием добавок витамина D может являться безопасной и полезной терапией будущего в сфере поддержки иммунной толерантности при аутоиммунных заболеваниях или после трансплантации органов, а также перспективным и относительно безопасным питательным веществом для включения в новые стратегии профилактики и адъювантного лечения заболеваний, вызванных нарушением иммунного статуса.

1. Плещева А. В., Пигарова Е. А., Дзеранова Л. К. Витамин D и метаболизм: факты, мифы и предубеждения. Ожирение и метаболизм. 2012; 2: 33-42.

2. Калинченко С. Ю., Пигарова Е. А., Гусакова Д. А., Плещева А. В. Витамин D и мочекаменная болезнь. Consilium Medi-cum. Врачебный консилиум. 2012; 14(12): 97-102.

1. Pleshcheva A. C., Pigarova E. A., Dzeranova L. K. Vitamin D and metabolism: facts, myths and prejudices. Ozhireniye i metabolizm. 2012; 2: 33-42. (in Russian)

2. Prasser D. E., Jones G. Enzymes involved in the activation and in activation of vitamin D. Trends Biochem. Sci. 2004; 29(12): 664-73.

3. Kalinchenko S. Yu., Pigarova E. A., Gusakova D. A., Pleshcheva A. V. Vitamin D and kidney stones. Consilium Medicum. Medical consultation. 2012; 14(12): 97-102. (in Russian)

4. Balzer K., Bremer M., Schramm S., Luhmann D., Raspe H. Falls prevention for the elderly. GMS Hlth Technol. Assess. 2012; 8: Doc01.

5. Annweiler C., Fantino B., Gautier J., Beaudenon M., Thiery S., Beauchet O. Cognitive effects of vitamin D supplementation in older outpatients visiting a memory clinic: a pre-post study. J. Am. Geriatr. Soc. 2012; 60(4): 793-5.

6. Holick M. F., Binkley N. C., Bischoff-Ferrari H. A., Gordon C. M., Hanley D. A., Heaney R. P., Murad M. H., Weaver C. M.; Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(7): 1911-30.

7. Backe F., Takiishi T., Korf H., Gysemans C., Mathieu C. Vitamin D: Modulator of the immune system. Curr. Opin. Pharmacol. 2010; 10: 482-96.

8. Prietl B., Theiber G., Pieber T. R., Amrein K. Vitamin D and immune function. Nutrients. 2013; 5(7): 2502-21. doi: 10.3390/ nu5072502.

9. McConkey M. The Value of Cod Liver Oil and Tomato Juice in the Prophylaxis of Intestinal Tuberculosis. Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. 1939; 55: 73-80.

10. Wang T., Nestel F. P., Bourdeau V., Nagai Y., Wang Q., Liao J., Lin R., Hanrahan J. H., White J. H. Cutting edge: 1,25-Dihy-droxyvitamin D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression. J. Immunol. 2004; 173: 2909-12.

11. Gombarr A. F., Borregaard N., Koeffler H. P. Human cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP) gene is a direct target of the vitamin D receptor and is strongly up-regulated in myeloid cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3. FASEB J. 2005; 19: 1067-77.

12. White J. H. Vitamin D metabolism and signaling in the immune system. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2012; 13: 21-9.

13. Liu P. T., Stenger S., Li H., Wenzel L., Tan B. H., Krutzik S. R., Ochoa M. T., Schauber J., Wu K., Meinken C. et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science. 2006; 311: 1770-3.

14. Edfeldt K., Liu P. T., Chun R., Fabri M., Schenk M., Wheelwright M., Keegan C., Krutzik S. R., Adams J. S., Hewison M., Mod-lin R. L. T-cell cytokines differentially control human monocyte antimicrobial responses by regulating vitamin D metabolism. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010 Dec 28; 107(52): 22593-8. doi: 10.1073/pnas.1011624108. Epub 2010 Dec 13.

15. Ramanathan B., Davis E. G., Ross C. R., Blecha F. Cathelicidins: Microbicidal activity, mechanisms of action, and roles in innate immunity. Microbes Infect. 2002; 4: 361-72.

16. Adams J. S., Hewison M. Unexpected actions of vitamin D: new perspectives on the regulation of innate and adaptive immunity. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2008; 4(2): 80-90. doi: 10.1038/nependmet0716.

17. Jeng L., Yamshchikov A. V., Judd S. E., Blumberg H. M., Martin G. S., Ziegker T. R., Tangpricha V. Alterations in vitamin D status and anti-microbial peptide levels in patients in the intensive care unit with sepsis. J. Transl. Med. 2009; 7: 28.

18. Gombart A. F., Bhan I., Borregaard N., Tamez H., Camargo C. A., Koeffler H. P., Thadhani R. Low plasma level of cathelicidin antimicrobial peptide (hCAP18) predicts increased infectious disease mortality in patients undergoing hemodialysis. Clin. Infect. Dis. 2009; 48: 418-24.

19. Laaksi I., Ruohola J.-P., Tuohimaa P., Auvinen A., Haataja R., Pihlajamaki H., Ylikomi T. An association of serum vitamin D concentrations Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

32. Hewison M. Vitamin D and immune function: an overview. Proc. Nutr. Soc. 2012; 71(1): 50-61. doi: 10.1017/ S0029665111001650.

33. Hewison M. Vitamin D and the immune system: new perspectives on an old theme. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2010; 39(2): 365-79, table of contents. doi: 10.1016/j.ecl.2010.02.010.

34. Chen S., Sims G. P., Chen X. X., Gu Y. Y., Chen S., Lipsky P. E. Modulatory effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on human B cell differentiation. J. Immunol. 2007; 179: 1634-47.

35. Hewison M. An update on vitamin D and human immunity. Clin. Endocrinol. 2012; 76: 315-25.

36. Enioutina E. Y., Bareyan D., Raymond A. TLR-induced local metabolism of vitamin D3 plays an important role in the diversification of adaptive immune responses. J. Immunol. 2009; 182: 4296-4305.

37. Boonstra A., Barrat F. J., Crain C., Heath V. L., Savelkoul H. F. J., Garra A. O. 1a,25-dihydroxyvitamin D3 has a direct effect on naive CD4+T cell to enhance the development of Th2 cells. J. Immunol. 2001; 167: 4974-80.

38. Giulietti A., Gysemans C., Stoffels K., van Etten E., Decallonne B., Overbergh L., Bouillon R., Mathieu C. Vitamin D deficiency in early life accelerates Type 1 diabetes in non-obese diabetic mice. Diabetologia. 2004; 47: 451-62.

39. Penna G., Amuchastegui S., Cossetti C., Aquilano F., Mariani R., Sanvito F., Doglioni C., Adorini L. treatment of experimental autoimmune prostatitis in nonbese diabetic mice by the vitamin D receptor agonist elocalcitol. J. Immunol. 2006; 177: 8504-11.

40. Joshi S., Pantalena L., Liu X. K., Sarah L., Liu H., Rohowsky-Kochan C., Yoshimura A., Steinman L., Gaffen S. L., Ichiyama K. et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 ameliorates Th17 autoim-

munity via transcriptional modulation of interleukin-17A. Mol. Cell. Biol. 2011; 31: 3653-69.

41. Rudensky A. Y. Regulatory T cells and foxP3. Immunol. Rev. 2011; 241: 260-8.

42. Barrat F. J., Cua D. J., Boonstra A., Richards D. F., Crain C., Savelkoul H. F., de Waal-malefyt R., Coffman R. L., Hawrylow-icz C. M., Garra A. O. In vitro generation of interleukin 10-pro-ducing regulatory CD4+ T cells is induced by immunosuppressive drugs and inhibited by T helper type 1 (Th1)- and Th2-inducing cytokines. J. Exp. Med. 202; 195: 603-16.

43. Gabbay M. A. L., Sato M. N., Finazzo C., Duarte A. J. S., Dib S. A. Effect of cholecalciferol as adjunctive therapy with insulin on protective immunologic profile and decline of residual B-cell function in new-onset type 1 diabetes mellitus. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2012; 166: 601-7.

44. Zittermann A. Vitamin D in preventive medicine: Are we ignoring the evidence? Br. J. Nutr. 2003; 89: 552-72.

45. Bock G., Pieber T. R., Prietl B. Vitamin D: Role in autoimmunity. CAB Rev. 2012; 7: 1-7.

46. Antico A., Tampoia M., Tozzoli R., Bizzaro N. Can supplementation with vitamin D reduce the risk or modify the course of

autoimmune discases? A systematic review of the literature. Autoimmun. Rev. 2012; 12: 127-36.

47. Battault S., Whiting S. J., Peltier S. L., Sadrin S., Gerber G., Maixent J. M. Vitamin D metabolism, functions and needs: From science to health claims. Eur. J. Nutr. 2013; 52: 429-41.

48. Ross A. C., Manson J. E., Abrams S. A., Aloia J. F., Brannon P. M., Clinton S. K. et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine. What clinicians need to know. JCEM. 2011; 96: 53-8.

49. EFSA Panel on Dietetic Products Nutrition and Allergies Scientific Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of vitamin DI. EFSA J. 2012; 10: 1-45.

50. Tripkovic L., Lambert H.,Hart K., Smith C. P., Bucca G., Penson S., Chope G., Hypponen E., Berry J., Vieth R. et al. Comparison of vitamin D2 and vitamin D3 supplementation in raising serum 25-Dihydroxyvitamin D status: A systematic review and metaanalysis. Am. J. Clin. Nutr. 2012; 95: 1357-64.

51. Vieth R. Vitamin D toxicity, policy and science. J. Bone Miner. Res. 2007; 22: 64-8.

52. Jones G. Pharmacokinetics of vitamin D toxicity. Am. J. Clin. Nutr. 2008; 88: 582-6.

© КАДАГИДЗЕ 3. Г., ЧЕРТКОВА А. И., 2015 УДК 616-006.04-092:612.017.1

Кадагидзе З. Г., Черткова А. И.

новые подходы к повышению эффективности противоопухолевого иммунного ответа

ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина», 115211, г Москва

В обзоре приводится краткое описание основных коингибиторных рецепторов и их лигандов, ответственных за подавление функции Т-клеток-эффекторов противоопухолевого иммунитета и моноклональных антител (мАТ), направленных к этим молекулам. Устойчивая экспрессия антигенспецифических лимфоцитов коингибиторных рецепторов, таких как CTLA-4 и PD-1, часто наблюдающаяся при раке, приводит к нарушению регуляции взаимодействия активационных и ингибиторных сигналов, что является одной из причин ускользания опухоли от иммунологического надзора. В настоящее время разработаны таргетные препараты на основе мАТ, блокирующие ингибиторные молекулы на иммунокомпетентных и опухолевых клетках, с целью повышения эффективности противоопухолевого иммунного ответа. Обнадеживающие клинические результаты получены при применении анти-CTLA-4-мАТ (ипилимумаб и анти-PD^AT (ниволумаб).

Ключевые слова: коингибиторные рецепторы; CTLA-4; PD-1; анти-СТЬА-4- и анmи-PD-1-моноклональные антитела.

Для цитирования: Иммунология. 2015; 36(1): 66-70.

Z. G. Kadagidze, A. I. Chertkova

NEW APPROACHES TO IMPROVE EFFICIENCY ANTITUMOR IMMUNE RESPONSE

Federal State Scientific Institution «Russian Cancer Research Center named. Blokhin», 115211, Moscow

The survey provides a brief description of the main inhibitory receptors and their ligands, responsible for suppressing the

function of effector T-cells and the antitumor immunity and monoclonal antibodies directed against these molecules. Stable

expression on antigen-specific lymphocytes co-inhibitory receptors such as CTLA-4 and PD-1, is frequently observed in

cancer and leads to dysregulation of interaction of activation and inhibitory signals, which is one of the reasons «escape»

of the tumor from immune surveillance. Currently available targeted therapies based on monoclonal antibodies that block

the inhibitory molecule on immune and tumor cells in order to increase the efficiency of antitumor immune response.

Encouraging clinical results have been obtained by using anti-CTLA-4 (ipilimumab), and anti-PD-1 (nivolumab) monoclonal

Keywords: inhibitory receptors; CTLA-4; PD-1; anti-CTLA-4 and anti-PD-1 monoclonal antibodies.

citation: Immunologiya. 2015; 36(1): 66-70.

источник