Цикл витамина к в печени

Витамин К

Общие сведения

Витамин К — жирорастворимый витамин. Этот витамин, запасаемый в небольших количествах в печени, разрушается на свету и в щелочных (содовых) растворах. Впервые витамин К описал датский ученый Генри Дам в 1935 году, удостоенный за это открытие Нобелевской премии. Дам установил, что новый витамин важен для свертывания крови — коагуляции, отсюда и название витамина К (от «коагуляционный фактор»). Витамин К является антигеморрагическим фактором.

В природе жирорастворимый витамин K представлен двумя формами: растительный филлохинон (K₁) и бактериальный менахинон (K ₂ ). Синтетический аналог витамина метилнафтохинон бисульфид (викасол) является водорастворимым.

Витамин К₁ (филлохинон) — регулирует в организме процессы свертывания крови, останавливает кровотечения, ускоряет заживление ран. Он необходим для нормальной деятельности клеток печени, которые вырабатывают особый фермент, участвующий в свертывании крови. При его дефиците снижается образование многих компонентов крови, участвующих в процессах свертывания крови, повышается проницаемость капилляров.

Основная причина возникновения недостаточности витамина К ₁ у человека нарушение его всасывания в желудочно-кишечном тракте, вызванное либо заболеваниями кишечника, либо нарушениями в гепатобилиарной системе.

Недостаточность этого витамина у детей раннего возраста проявляется геморрагической болезнью новорожденных.

Алиментарный фактор не играет существенной роли в возникновении недостаточности этого витамина, это объясняется его широкой распространенностью в пищевых продуктах и устойчивостью к высоким температурам в процессе приготовления пищи.

Витамин K является гормоновитамином, витамином антиоксидантом и энзимовитамином. Витамин К важен для свертывания крови — коагуляции, отсюда и название витамина К (от «коагуляционный фактор»). В настоящее время установлено, что процесс свертывания крови требует присутствия как минимум десяти активных белков. Синтез пяти из них напрямую зависит от присутствия в организме витамина К. Витамин К необходим печени для производства протромбина (вещества, способствующего образованию кровяных сгустков), предотвращает внутренние кровотечения. Помимо прокоагуляционной активности, витамин К необходим для удержания кальция в составе костной ткани.

В норме 80% витамина K ₁ всасывается из тонкой кишки в лимфу в составе хиломикронов и переносится липопротеидами, а витамин K ₂ , синтезируемый микрофлорой кишечника, всасывается в толстой кишке, его абсорбция не требует энергии и специального переносчика.

Витамин K способен принимать и отдавать протоны и электроны по типу превращения хинона в гидрохинон и обратно. Как гормоновитамин, он индуцирует синтез ряда белков. Витамин K является кофактором печеночного фермента γ-карбоксилазы, которая превращает остатки глутаминовой кислоты в ряде белков в γ-карбоксиглутаматы. Реакция карбоксилирования лежит в основе синтеза II, VII, IX, X факторов свертывающей системы крови, а также антитромботических белков С и S.

Свободное кровотечение (геморрагия) — единственный подтвержденный документально симптом недостаточности витамина К. Дефицит витамина K приводит к развитию геморрагического синдрома и, следовательно, к кровоточивости.

Дефицит витамина К у человека в нормальных условиях практически неизвестен в силу того, что чрезвычайно редок: бактерии кишечника постоянно продуцируют витамин в малых количествах, которые и поступают прямо в кроваток. Витамин К также в изобилии находится в широком спектре овощной пищи. Тем не менее, поскольку витамин является жирорастворимым, для того чтобы его усвоение осуществлялось нормально — неважно, является ли он продуктом деятельности бактерий или получен с пищей, — в кишечнике должно быть немного жира.

Пищевой фактор не играет роли в развитии гиповитаминоза K. Причинами гиповитаминоза могут быть:

Дисбиоз кишечника, в частности, после лечения антибиотиками и сульфаниламидами.
Отравление антивитаминами K (кумариновые антикоагулянты, цефалоспорины 3-го поколения — моксалактам, цефоперазон, цефамандол, препараты для дератизации); дефицит желчных кислот, необходимых для усвоения жирорастворимых витаминов, при патологии печени и желчевыводящих путей.

Встречается гиповитаминоз K у новорожденных, когда на 2–4-е сутки жизни может появиться кровотечение из пупочного остатка, метроррагия, мелена, в тяжелых случаях бывают кровоизлияния в мозг, печень, легкие, надпочечники. Это связано со стерильностью кишечника у новорожденных (витамин K не синтезируется микрофлорой) и низким содержанием факторов коагуляции. Запасы витамина K в печени к моменту рождения особенно малы у недоношенных и гипотрофичных детей.

Женское и коровье молоко содержит мало витамина K. Однако грудное вскармливание обеспечивает ребенка материнскими факторами свертывания и снижает вероятность развития геморрагической болезни новорожденных. Поэтому в большинстве больниц в наши дни новорожденным малышам стандартно вводят витамин К в виде инъекций, чтобы предотвратить дефицит и кровотечения.

Имеющееся в продаже детское питание содержит 4 мкг на 100 калорий, что опять же при нормальных обстоятельствах будет вполне достаточно для обеспечения потребностей организма.

Даже при приеме больших доз витамина К токсические побочные эффекты редки.

Введение витамина в синтетической форме (викасол) может вызвать гемолитическую анемию, высокий билирубин в крови, пожелтение кожи и глаз. Филохиноновая форма (полученная из растений) этого не делает.

Потребность взрослого здорового человека в витамине К ₁ составляет 120 мкг в сутки. Суточная потребность в витамине K в диетическом питании составляет 0,12–0,36 мг/сут (адекватный уровень потребления). Безопасное потребление – 0,36 мг/сут.

Основные источники витамина К — цветная и брюссельская капуста, шпинат, салат, кабачки, масло, сыр, яйца, овес, горох, свекла, картофель, морковь, томаты, апельсины, бананы, персики, кукуруза, пшеница. В достаточном количестве витамин К ₁ содержится также в рыльцах кукурузы, листьях крапивы, других фруктах, злаковых, молоке, плодах рябины, морковной ботве, тысячелистнике, салате.

Пища с высоким содержанием витамина К
- Зеленые листовые овощи, например, капуста, шпинат, зеленая редька, швейцарский мангольд, листовая горчица, морская капуста и листья свеклы.
- Брокколи, свежая или термически обработанная.
- Свежая петрушка.
- Зеленый чай.

Пища со средним содержанием витамина К
- Свежая листовая зелень, шпинат, салат-латук, ромайн-латук, кочанный латук, а также цикорный салат.
- Брюссельская капуста, цветная капуста, а также спаржа.
- Витамин К также входит в состав многих поливитаминных комплексов, пищевых добавок и лекарственных сборов.

К препаратам, содержащим витамин К, относят: Викасол .

Избыточный прием кальция, достаточный для достижения соотношения между кальцием и фосфором, превышающий 2:1, влияет на синтез витамина К или на его усвояемость и может вызвать внутреннее кровотечение.

Большой прием (порядка 2200 ME в день) витамина Е может уменьшить усвоение витамина К из желудочно-кишечного тракта и также повлиять на эффект витамина К на нормальное свертывание крови.

Определение концентрации данного витамина в крови производят, прежде всего, с целью контроля свертывающей способности крови. Подробнее: Определение витамина К .

источник

Healthy care info

Витамин К — жирорастворимое основное питательное вещество, которое в первую очередь опосредует свертывание крови в вашем теле. Этот витамин хранится в вашей печени и жировой ткани и играет ключевую роль в процессе коагуляции и антикоагуляции. Он делает это, принимая участие в синтезе белковых факторов в печени для контроля кровотечения. Следовательно, болезнь или повреждение печени поражают хранение витамина К и производство факторов свертывания крови, что может привести к избыточному кровотечению.

Видео дня

Эффекты

Основная роль витамина К заключается в процессе свертывания крови в вашем теле. Этот витамин может взаимодействовать с препаратами для прореживания крови и может быть назначен в качестве инъекционной добавки, если у вас есть кровотечение. В руководствах Merck отмечается, что он также предоставляется новорожденным детям, чтобы избежать проблем с свертыванием крови. Витамин К также помогает поддерживать здоровье костей и кожи.

Эффекты печени

Витамин К является жирорастворимым питательным веществом и хранится в печени и жировой ткани. Ваша печень также жизненно важна для того, чтобы помочь вашему организму абсорбировать витамин K из продуктов, которые вы глотаете. Это происходит потому, что ваша печень вырабатывает и выделяет желчь в ваш тонкий кишечник, где он переваривает и поглощает жиры, а также витамин K и другие жирорастворимые витамины. Следовательно, Медицинский центр Университета штата Мэриленд заявляет, что заболевание печени может привести к нарушению поглощения и хранения витамина К в организме. Кроме того, ваша печень требует, чтобы витамин К производил большую часть свертывающихся белков крови.

Симптомы дефицита

Основным симптомом дефицита витамина К в организме является избыточное или неконтролируемое кровотечение, которое может привести к кровоизлиянию. Это может угрожать жизни, особенно у новорожденных детей, которые могут не иметь достаточного количества витамина К. В руководствах Merck говорится, что в большинстве регионов новорожденным предоставляются инъекции витамина K, чтобы обеспечить достаточное количество этого питательного вещества. Другие симптомы дефицита витамина К включают остеопороз или хрупкие кости, синяки и отеки.

Источники

Источники питания витамина К включают зеленые листовые овощи, растительные масла, крупы, печень и другие виды мяса. Ваше тело также производит свой витамин K; здоровые бактерии, которые обитают в вашей толстой кишке, производят это питательное вещество, в частности форму, называемую витамином K2, объясняет Университет штата Колорадо. Как проглоченный, так и микробный витамин K поглощаются вашим телом и хранятся в печени и жировой ткани, где они потребляются для свертывания крови и других целей.

источник

Витамин K

Витамин К является базовым витамином, который обнаруживается в растениях или вырабатывается кишечными бактериями. Он играет важную роль в обеспечении здоровья костей, а также регулирует свёртываемость крови.

Общая информация

Витамин К является базовым витамином. Является одним из четырёх жирорастворимых витаминов наряду с витамином А, витамином Д и витамином Е. Он был назван витамином К из-за немецкого слова «koagulation», так как изначально влияние витамина К на свёртывание крови было обнаружено в Германии. Витамин К содержится в тёмно-зелёных овощах, чае маття и натто (ферментированные соевые бобы). Витамин К2 также может также быть обнаружен в животных продуктах, так как он является результатом бактериальной ферментации. Рекомендуемое суточное потребление (RDI) витамин К является достаточным для поддержания здоровой свёртываемости крови. Высокие уровни витамина К, тем не менее, обеспечивают благотворное влияние на сердечно-сосудистую систему и кости. К сожалению, трудно получить высокие уровни витамина К лишь из пищи. Большинство людей не любят употреблять натто в количестве 50 граммов в день, поэтому использование витамина К является достаточно популярным вариантом. Наличие оптимальных уровней витамина К в организме связывают с повышенными показателями окружности и диаметра костей. Витамин К может также способствовать здоровой сердечно-сосудистой системе. Он снижает кальцификацию и жёсткость артерий, что снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Витамин К также может играть определённую роль к противораковой терапии и замедлении старения. Он также может помогать в регуляции инсулиновой чувствительности и снижении покраснений кожи, однако требуется больше исследований для определения того, если витамин К играет активную роль в этом. Основной механизм витамина К обеспечивается через цикл витамина К, который является циклическим метаболическим путём, который использует витамин К для достижения до определённых белков. Когда белок выделяет глутамат, он подвергается влиянию витамина К, что вызывает больший сбор ионов кальция. Ионы кальция удаляются из кровотока, что предотвращает его накопление в артериях. Витамин К часто употребляется наряду с витамином D, так как витамин D также обеспечивает здоровье костей. В самом деле, употребление обоих элементов усиливает эффективность каждого из них, что свидетельствует о наличии синергизма между ними. Избыточное употребление витамина D может способствовать кальцификации, но витамин К ослабляет проявление данного свойства.

Другие названия: Филлохинон, менахинон, МК-4, МК-7, менатетренон, фитонадион.

Витамин К: инструкция по применению

Витамин К представлен в различных формах, известных как витамеры. Формами витамина К являются филлохиноны (витамин К1) и менахиноны (витамин К2). Существуют различные витамеры класса витамина К2, которые сокращённо называют MK-х. Минимальная эффективная дозировка филлохинона (витамина К1) составляет 50 мкг, что является достаточным для удовлетворения рекомендуемого суточного потребления (RDI) витамина К. Максимальная дозировка витамина К составляет 1000 мкг. Минимальная эффективная дозировка для короткой цепи менахинонов (МК-4) составляет 1500 мкг. Дозировки до 45 мг (45000 мкг) безопасно использовались при ведении протокола передозировок. Минимальная эффективная дозировка для длинных цепей менахинонов (МК-7, МК-8 и МК-9) варьируется в диапазоне 90-360 мкг. Необходимы дальнейшие исследования для определения максимальной эффективной дозировки МК-7. При местном применении витамина К необходимо учитывать, что минимальное содержание филлохинона должно составлять 5%. Витамин К должен употребляться наряду с жирными кислотами, даже если источником витамина являются растения, поэтому его приём должен осуществляться во время еды. Растительные источники витамина К, приготовленные в микроволновой печи, обладают более высокой степенью поглощения этого витамина.

Источники и структура

Источники и происхождение

Термин «Витамин К» относится к хиноновым структурам, которые могут быть подразделены на витамин К1 (филлохинон растительного происхождения), витамин К2 (комплекс структур, известных как менахиноны, сокращённо называют как МК-х) и витамин К3 (обычно не употребляемый в качестве добавки менадион). Структуры филлохинона, менадиона и менахинона известны в качестве витамеров витамина К, все они могут проявлять витаминоподобные эффекты витамина К. Витамин К был открыт в 1929 году в ходе исследований по стерольному метаболизму 1) , был назван таким образом после выявления его влияния на коагуляцию (данные свойства были обнаружены в Германии, витамин К был назван в честь немецкого слова «Koagulation», что переводится как «свёртываемость») Хенриком Дамом. Витамин К используется клинически для предотвращения кровотечений 2) , в то время как антагонисты витамина К (дикумарин и варфарин) предотвращения чрезмерной свёртываемости, вызывая кровотечения. Витамин К является понятием, относящимся к набору молекул, которые играют важное значение относительно свёртывания крови. Они делятся на те, что имеют растительное происхождения (филлохинон) и те, которые образованы бактериальным образом (менахинон). Главный пищевой источник витамина К и К1 (известного как филлохинон или фитонадион), который получил своё название от боковой цепи, схожей с хлорофиллом, является хиновой структурой (следователь, филлохинон). Главные пищевые источники филлохинона в американском рационе включают тёмно-зелёные овощи и различные жиры (например, кулинарные жиры). Овощи также представляют собой основной источник филлохинона в японском рационе 3) . Менахиноны либо синтезируются животными (короткие цепи менахинонов) или за счёт бактерий (длинные цепи хинонов). Неизвестно точно, сколько пищевого MK-4 способствует образованию витамина К, так как низкие (420 мкг) дозировки МК-4 не изменяют значительно циркулирующие концентрации МК-4, пищевой МК-4 обратным образом коррелирует с пониженным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. МК-4 преимущественно обнаруживается в пищевых продуктах, и МК-7 (длинная цепь менахинонов) может быть обнаружена в ферментированной пище, которой чаще всего является натто. Стоит отметить, что дозировки, получаемые из пищи, не всегда влияют на сывороточные значения (слабая корреляция или отсутствие корреляции), что происходит за счёт практического отсутствия абсорбции, так как известно, что филлохинон (главный пищевой источник витамина К) из растений плохо всасывается 4) . Также слабый эффект отмечается и с изолированным филлохиноном, что может быть связано с сывороточными триглицеридами (положительно связано); плазменный витамин К, по-видимому, не связан с генетическим воздействием, однако его связывают с биологическим и экологическим фактором 5) . Хотя пищевое употребление является основным предиктором состояния витамина К, однако удивительным является то, что он всё равно является слабым предиктором. По-видимому, существует внушительная изменчивость между употреблением витамина К и состоянием витамина К в организме; причины этой изменчивости, несмотря на многочисленные предположения, на сегодняшний день не известны. Продукты, которые содержат высокие уровни витамина К (филлохинона, если не указано иное) включают в себя: Бобовые и орехи

Витамин К, по-видимому, не подвергается гамма-облучению, и, возможно, за счёт ослабления у брокколи клеточных стенок при нагревании в микроволновой печи, отмечается увеличение биологической доступности в два раза по сравнению с сырыми брокколи. Повреждающая бактерия в натто (Bacillus subtilis) может снижать концентрации МК-7 в натто, и методы, которые также способствуют этому, включают кипячение, в то время как промывание не носит разрушающий характер; разовое или двойное нагревание (до 100 градусов по Цельсию в течение 15 минут) является менее разрушительным, чем кипячение . По большей части, филлохинон обнаруживается в тёмно-зелёных или листовых овощах, которые чаще всего используются в рационе японской диеты (зелёный чай, хотя Матча является единственным видом биологически активного чая, а также водоросли). МК-4 обнаруживается в продуктах животного происхождения (хотя количество МК-4 не является большим, неизвестно, насколько это вещество усваивается человеком, в то время как МК-7 обнаруживается в различных ферментированных пищевых продуктах, действительно внушительные концентрации выявлены в натто. Приготовление не наносит вред филлохинону (в микроволновой печи, наоборот, усиливаются показатели всасывания), в то время как кипячение натто может разрушат бактерию, снижая показатели МК-7 из пищи.

Структура и свойства

Витамин К является хиноновой структурой, схожей в коэнзимом Q10, обладая кольцевой структурой 2-метил-1,4-нафтохиноном (за счёт этого, витамеры витамина К иногда называют «нафтахиноны»): отличия между формами витамина К кроются в третьем углерода из кольцевой структуры, где они отличаются в зависимости от боковых цепей, которые состоят из изопрена; отсутствие какой-либо цепи принято называть менадионом (иногда обозначается в качестве витамина К3). Филлохинон обладает насыщенной изопреновой цепью, соединённой третьим углеродом с боковой цепью, в то время как менахинон обладает ненасыщенной изопреновой цепью (менадион вообще не имеет боковой цеп), хотя на данный момент точно не выяснено, если кишечные бактерии могут создавать частично насыщенные менахиноны. Эти частично насыщенные мехахиноны обозначают как МК-х(H2) или МК-х(Н4), где в скобках обозначено количество водородов. В то время как филлохинон относится только к одной структуре, понятие менахинона можно отнести к множеству структур, отличающихся по длине боковой цепи. Наиболее коротким менахиноном, употребляемым в качестве добавки, является МК-4 (четыре изопреновых группы), и в то время как менахиноны могут быть вплоть до МК-13 9) , наиболее часто встречающейся является длинный менахинон МК-7 (обнаруживается в натто, являясь популярной пищевой добавкой). Все вышеперечисленные хиноны являются жирорастворимыми (липофильными), и в то время как длина цепи достигает промежутка от МК-7 до МК-10, липофильность увеличивается относительно более коротких хиноном (например, МК-4). Филлохиноны (К1) и менахиноны (К2) образуют базовые структурные классы витамеров витамина К (где значение n показывает неопределённое количетсво повторяющихся единиц в скобках), в то время как менадионовые кольца (К3) и менахиноны с тремя дополнительными изопреноидными группами (МК-4) или шестью дополнительными группами (МК-7) также известны в качестве структур витамина К.

Механизмы и цикл витамина К

Синтез гамма-карбоксиглутамата (из глутамата) считается основным механизмом действия витамина К в организме человека, этот процесс можно называть циклом витамина К. 10) В частности, оказывается, что витамина К1 (филлохинон) распадается на гидрохинон (KH2) за счёт фермента хинон-редуктазы (NADPH-зависимое превращение) или за счёт оксидоредуктазы витамина К (мишень варфарина); последующее окисление гидрохинона в витамин К1 2,3-эпоксид является кофактором в ферментном превращении глутамата в гамма-карбоксиглутамат (наряду с углекислым газом и кислородом). Затем эпоксид превращается обратно в филлохинон за счёт оксидоредуктазы витамина К для повторного осуществления цикла витамина К. 11) Гамма-карбоксиглутамат является важным элементом относительно глутамата, так как он может связываться с ионами кальция, которые изменяют биологическую активность белка, который стал карбоксилированным. Эта реакция делокализируется в организме, и в то время как печень является первичным место карбоксилирования, это процесс обнаруживается также в лёгких, селезёнке, яичках, костях и почках. Витамин К необходим для синтеза гамма-карбоксиглутамата из глутамата за счёт цикла витамина К (цикла, где филлохинон превращается в гидрохинон, а затем эпоксид витамина К возвращает соединение филлохинона). Выработка гамма-карбоксиглутамата из глутамата за счёт некоторых специфических ферментов может изменять их функцию, и эти ферменты, таким образом, считаются «зависимыми от витамина К», опосредуя при этом действие витамина К, получаемого из рациона или добавок. Белки, которые считаются «зависимыми от витамина К», как правило, группируются вокруг свёртывания крови (где они положительным образом регулируют свёртываемость крови) и костный метаболизм. Хотя действия витамина К не являются исключительными для этих областей организма, всё же их действия являются основными. Список известных зависимых от витамина К ферментов включает:

Различные ферменты требуют наличие витамина К, так как их активность снижается при недостатке витамина К. Их активность может быть увеличена при увеличении в рационе витамина К, пока его уровень не достигнет нормальных значений.

Механизмы, не зависящие от цикла витамина К

Хотя карбоксилирование вышеуказанных белков является наиболее важной функцией витамина К, существуют другие механизмы, которые не связаны с циклом витамина К. Они включают ингибирующие эффекты в отношении остеокластов 18) , что может быть уникальным для менахинонов (филохиноны не показали прямого действия в одном исследовании, где МК-4 проявил активность). Стоит также выделить индукцию остеокластов апоптоза, ингибирование витамина D индуцирует мРНК остеокальцина, а также накопление внеклеточной матрицы; отмечаются ингибирующие эффекты синтеза простагландинов (частично PGE2) 19) . Витамин К также играет важную роль в метаболизме сфинголипидов (подробно описывается в разделе о неврологии), антиоксидантном стрессе (смотрите раздел о неврологии), а также связывается с рецептором SXR / PXE (смотрите раздел о костях и скелете) и крупными белками (40000 kDa) в остеобластах, которые являются гомологичными по отношению к GADPH (глицеральдегид-3-фосфат-дегидрогеназа), с которой связывает как филлохинон, так и менахинон 20) . Вышеупомянутые механизмы не блокируются при лечении варфарином, они не являются зависимыми от цикла витамина К. Хотя цикл витамина К и его целевые белки являются комплексной системой, на которую витамин К влияет, существуют некоторые прямые эффекты витамеров витамина К, для которых не нужно наличие цикла витамина К.

Дефицит

Так как витамин К является базовым витаминов, он может быть в дефиците в организме, который пытается регулировать его уровни (выделение с мочой метаболита витамина К снижается во время пищевых ограничений, увеличиваясь во время избыточного употребления 24) ). Запущенные дефициты витамина К, как известно, могут приводить к мышечным или подкожным кровотечениям, и, как известно, могут вызывать нарушения свёртываемости крови в младенчестве (так называемые «кровотечения, вызванные дефицитом витамина К»); эти проявления лечатся при помощи дополнительного употребления витамина К. Дефициты витамина К также связывают с пониженной локомоцией у крыс (вялость). Настоящие дефициты витамина К проявляются в качестве чрезмерных кровотечений. Субклинический дефицит витамина К (не истинный дефицит, который приводит к кровотечений, но всё же уровень ниже оптимального) известен как «субкарбоксилирование» зависимых от витамина К белков. Два из трёх белков, вовлечённых в кальцификацию мягких тканей (остеокальцин и MGP), по-видимому, могут быть в целом субкарбоксилироваться у лиц, не употребляющих добавки (10-40% белков не активируются), и, как известно, остеокальцин может максимально стимулироваться при пищевом употреблении 1000 мкг, что в более, чем 10 раз превышает рекомендуемое суточное потребление. При рекомендуемом суточном потреблении белки, вовлечённые в свёртывание крови, максимально карбоксилируются, несмотря на вовлечение в кальцификацию, которая является несколько менее активной 25) . Лицами, которые подвержены более высокому риску дефицитных состояний, являются лица на гемодиализе (включая специфические дефициты MK4 и MK7), с целиакией и болезнью Крона (за счёт окисления липидов при всасывании) 26) , но не при язвенных колитах, и хотя согласно рекомендуемому суточному потреблению не было выяснено, что витамин К является дефицитным у пожилых, считается, что им необходимо употреблять несколько большие его дозировки. У пожилых лиц с болезнью Альцгеймера отмечается снижение употребления витамина К, что происходит за счёт снижения употребления овощей 27) . Пониженное употребление витамина К или субкарбоксилирование связывают с увеличенной частотой остеоартритов, остеопорозов, переломов позвонков и бёдер 28) , кальцификацией сосудов, повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (связанных с кальцификацией сосудов), кальцификацией мягких тканей. Дефицит витамина К не обязательно связывают с пониженной минеральной плотностью костной ткани; некоторые источники находят связь в отношении женщин, другие не выявляют никакой корреляции. Кроме того, антагонисты витамина К (обычно варфарин) и другие схожие вещества связывают с умеренным ростом частоты переломов 29) (некоторые данные не находят связи); связи с минеральной плотностью костной ткани выявлено не было. Субклинические дефициты витамина К (пониженный уровень зависимых от витамина К карбоксилированных белков, но не настолько низкий, чтобы вызвать симптомы реального состояния дефицита) могут периодически встречаться в обществе, несмотря на известное рекомендуемое суточное потребление витамина К; исследование на базе опросов выявило зависимость между дефицитом витамина К и увеличение рисков развития сердечо-сосудистых заболеваний (за счёт кальцификации тканей) и скорости разрушения тканей. По-видимому, существует молекула PIVKA-II (протеин, индуцированный витамином К в отсутствии II или иначе известная как дез-гамма-карбоксипротромбин), выработка которого подавляется витамином К; его показатели составляют 2 нг на мл у здоровых лиц, увеличиваясь у лиц с дефицитом витамина К на базе ограничений в рационе или приёма лекарственных препаратов. Другими возможными биомаркерами дефицита витамина К является процент остеокалцина, который не подвергся гамма-карбоксилированию в сыворотке крови (% ucOC), так как дисперсия в процентах остеокальцина, который подвергается карбоксилированию, происходит за счёт различий в пищевом употреблении витамина К лицами (и употребления антагонистов витамина К, например, варфарина). Процент ucOC, по-видимому, является самым чувствительным биомаркером для определения уровня витамина К в организме людей 30) , является индикатором употребления филлохинона, последовательно уменьшаясь (положительный тренд) при употреблении дозировок в 1000 мкг в день. В то время как уровни витамина К в организме составляют меньше оптимальных, уровни карбоксилирования белков также снижаются. Некарбоксилированные белки могут быть измерены в крови, и процент некоторых таких белков (обычно остеокальцина), которые так и остались не подвернутыми карбоксилированию, могут быть показателем состояния витамина К в организме.

Формы добавок витамина К

Витамин К, как правило, употребляется в трёх формах: витамин К1 (филлохинон), одна из двух форм витамина К2 (менахиноны), а именно МК-4 или МК-7. Филлохинон, как правило, имеет витаминоподобное действие, поддерживая состояние зависимых от уровня витамина К белков, в то время как МК-4 и МК-7 имеют другие механизмы действия. Витамин К1 (филлохинон) или один из двух вариантов витамина К2 (МК-4 или МК-7) являются наиболее часто используемыми формами добавок витамина К. Витамин К3 (менадион) обычно не используется. МК-4 является наиболее популярной добавкой менахинона, являясь синонимичным понятием с менатетреноном. 100 мкг МК-4 является эквивалентом 224 нмоль (молярная масса, равная 444,65). Употребление МК-4 увеличивает уровни МК-4 в организме, либо не оказывая никакого влияния, либо снижать концентрации филлохинона в организме[123][124]. МК-4 является добавкой, которая оказывает благотворное влияние при дозировке в 1500 мкг[125], однако обычно используется в фармакологических дозировках, равных 45 мг[126][127][122]. По крайней мере, в ходе одного исследования с использованием дозировок МК-4 из пищи (420 мкг) не показали никаких увеличений концентраций МК-4 в крови, что предполагает, что дозировка в 1500 мкг является минимальным эффективным уровнем и что пищевые источники МК-4 могут не влиять на уровни менахинона в организме[12]. Употребление МК-4, по-видимому, не увеличивает циркулирующие концентрации филлохинона (пиковые значения наблюдались на второй неделе; полное отсутствие – на четвёртой недели), несмотря на увеличение сывороточных концентраций МК-4, а также улучшение карбоксилирования белков (остеокальцина и MGP)[126], поэтому МК-4 может действовать в качестве витамина. За счёт своих уникальных свойств МК-4, по-видимому, может вызывать дифференцировку лейкозных клеток (свойство, полезной в дифференцированной терапии[128]) при 1 мкм, что не было отмечено в случае с филлохиноном[129]. Было множество споров касательно того[130][131], что МК-4 имеет прямое воздействие, не зависимое от цикла витамина К, либо за счёт белков (прямое связывание, нежели карбоксилирование), либо за счёт воздействия на рецептор. Также отмечаются различия в транспортировки или распределении между менахинонами и филлохинонами (больше информации доступно в разделе о фармакологии), которые вместе могут лучше распределяться по организму, но не в печень; МК-4, по-видимому, обладает уникальным воздействием на остеокласты, чего не было выявлено с филлохиноном или МК-7 (возможно, что данный факт лежит в основе того, почему высокие дозировки МК-4 используются чаще, чем другие источники менахинона). МК-4 (менатетренона), по-видимому, не увеличивает активное количество витамина К в организме, являясь при этом активным в отношении карбоксилирующих белков. Требуются более высокие, чем в случае с филлохиноном, дозировки, используется обычно дозировка в 45 мг (очень высокая фармакологическая дозировка), хотя 1500 мкг также может оказывать эффект. МК-4 может играть уникальную роль в отношении индукции роста костей, которой не наблюдается при употреблении филлохинона или МК-7. МК-7 является другой популярной добавкой менахинона, обнаруживается в ферментированных соевых продуктах (обнаруживается и в других ферментированных продуктах, но в значительно меньших количествах[31]). Имеет молярную массу, равную 649,0, и 100 мкг МК-7 является эквивалентом 154 нмоль. МК-7 не является единственным менахиноном с длинной цепью (ферментированная пища также содержит МК-7 и МК-9[31][31]), однако является самой популярной формой добавки менахинонов с длинной цепью. Филлохинон и МК-4, как считается, являются более схожими, чем МК-4 и МК-7 в отношении того, что продление цепи увеличивает липофильность (жирорастворимость)[132]. Употребление МК-7 (90-360мкг), как отмечается, увеличивает плазменные концентрации МК-7 без увеличения концентраций филлохинона, но может дозозависимым образом снижать уровни некарбоксилированных белков (ucOC и дефосфорилированного ucMGP)[133][51][134], снижение dp-ucMGP оценивается на уровне 31% (180 мкг) и 46% (180 мкг), а ucOC снижается на 60% (180 мкг) и 74% (360 мкг), хотя не все виды MGP подвергаются влиянию[51]. МК-7, как было выявлено, не влияет на состояние тромбина[133]. Сравнивая МК-7 и МК-4, эффективность менахинонов с длинной цепью, например, МК-7 на свёртываемость крови может опережать филлохинон и МК-4[132][135][136], что, как считается, происходит за счёт большей продолжительности периода полураспада в сравнении с другими формами витамина К[132]. МК-7 схож с МК-4 в том смысле, что они оба не увеличивают концентрации филлохинона, но могут поддерживать цикл витамина К, улучшая состояние витамина в организме. В отличие от МК-4, вы можете изменить рацион для получения достаточного количества МК-7 (например, добавить в рацион натто); в большинстве случаев, МК-7 является более биологически активным, чем МК-4. Менадион (витамин К3) является изолированной основой для других витамеров витамина К. Кроме того, он также является промежуточным звеном в превращении филлохинона в МК-4[2][137][138], и за счёт этого, он может увеличивать концентрацию МК-4 в организме, не влияя на концентрации филлохинона[123]. Увеличение МК-4 подразумевает пероральное употребление менадиона, который проявляет витаминоподобные свойства[139], хотя молекула менадиона сама по себе не функционирует в качестве кофактора цикла витамина К. Менадион не является распространённой формой добавки витамина К, так как он не представлен в значительных количествах в пище (требование для добавок, продавемых в США) и за счёт высокого риска токсичности в сравнении с менахинонами и филлохиноном (больше данных доступно в разделе о безопасности). Менадион проявляет некоторые уникальных свойства в периоды противораковой терапии, но на данный момент всё это является экспериментальным, поэтому нельзя утверждать об отсутствии активности со стороны других форм витамина К. Менадион, по-видимому, является пролекарством МК-4, может поддерживать состояние витамина К в организме без влияния на концентрации филлохинона. Отмечается, что менадион не является широко распространённой добавкой за счёт наличия профиля токсичности (по сравнению с другими витамерами витамина К).

Фармакология

Абсорбция

Кишечная абсорбция витамина К (филлохинон рекомендуют употреблять при умственных нагрузках, при остальных показания применяют менахиноны) происходит с помощью энтероцитов, где молекулы жирных кислоты в мицеллах входят в энтероциты, преобразовываясь в хиломикроны для транспортировки через лимфатическую систему[140][141][142]. Этот метод абсорбции схож с пищевыми жирными кислотами и другими жирорастворимыми базовыми витаминами (А, D и У); для этого требуется дополнительное употребление жиров[143]. Гиповитаминоз витамина К связывают с нарушением всасывания жиров[100][101]. Витамин К всасывается через образование мицелл, что является стандартным сценарием всасывания жирорастворимых витаминов. Это означает, что всасывание пищевых жиров наряду с витамином К является достаточно важным фактором (употребление жирных кислот наряду с растительными источниками витамина К, по-видимому, является благоразумной идеей для усиления абсорбции). Филлохинон, как было определено, обладает биологической доступностью, равной 5-10% при употреблении растительной пищи[144][16]; эта биологическая доступность усиливается при одновременном употреблении жирных кислот (в 3 раза), или когда филлохинон употребляется в извлечённой форме в качестве пищевой добавки[145]. Сравнивая 10-часовой AUC пищевых источников филлохинона, было выявлено, что в случае добавок AUC составляет 4%[145], хотя последующие исследования выявили диапазон в 9-28%[17]; исследования, сравнивающие масла и растения, показали, что либо масло обладает показателем AUC, равном 60%[19], или значительно не отличается[146]. При употреблении добавок их биологическая доступность, как правило, составляет 80% или более[145][147]. Пониженная биологическая доступность растительных источников витамина К[145] связана с жёсткой привязкой филлохинона к тилакоидной мембране хлоропластов растений[148][149]. Связывание вызывает снижение показателей абсорбции по сравнению со свободным филлохиноном[145], может даже выявляться полная отмена всасывания, а также явное снижение показателей AUC. Хотя они также являются пищевыми продуктами, филлохинон, обнаруживаемый в масляных продуктах не обладает такими свойствами (масло имеет лучшие показатели всасывания по сравнению с растительными источниками[19]; масляные продукты, содержащие филлохинон, обладают большей эффективностью, чем продукты растительного происхождения[18]). Процесс приготовления, по-видимому, сильно не изменяет показатели всасывания из растений (это значит практическое отсутствие «свободного» филлохинона)[17]. МК-4 вовлечён в процесс более полного всасывания в кишечнике[144], обладая более низкими показателями AUC (20%[150]) в сравнении с филлохиноном, что, как считается, вызвано усиленным всасыванием и ускоренным метаболизмом после всасывания. Более длинные цепи метахинонов проявляют обратные свойства; МК-9, как было обнаружено, имеет более низкую степень всасывания, чем МК-4 и филлохинон, но более длительный период полураспада[150]; МК-7, как было выяснено, поддерживает состояние витамина К лучше, чем МК-4 за счёт этого фактора[12]. МК-4, по-видимому, обладает умеренными показателями усвоения, однако МК-7, всё же, лучше усваивается. В отношении филлохинона, по-видимому, отмечают хорошие показатели всасывания, но при употреблении растительных источников их биологическая доступность может быть низкой. В соответствии с всасыванием жира, витамин К сначала распределяется по организму за счёт хиломикронов, которые покидают лимфатический проток[140][141][142] до того, как они усвоятся печенью в качестве фрагментов хиломикронов[151], преобразовываясь в липопротеины (смотрите раздел о распределении). Это, как предполагается, схоже с другими жирорастворимыми витаминами, и витамин К транспортируется в хиломикроны (хотя прямого доказательства этого факта нет[83]). Экскреция желчных кислот после парентерального употребления[152] способствует печёночному поглощению витамина К. Пройдя один цикл в организме в форме хиломикронов (напрямую всосавшись из кишечника), витамин К затем всасывается печенью для превращения в липопротеины для постоянной транспортировки.

Распределение

Филлохинон, по-видимому, транспортируется в кровь преимущественно через триглицерин-насыщенные липопротеиновые фракции (75-90% филлохинонов в крови при измерении Cmax[150][153]) сывороточных липопротеинов (сравнительно меньше в ЛПНП и ЛПВП) [153][154], этот высокий процент применяется и к умеренному пищевому потреблению из растительной пищи (70-400 мкг)[154], и при фармакологических дозировках добавок филлохинона[150][153]. Филлохинон по-прежнему ассоциируется с насыщенными триглицеридами фрагментами даже в голодном состоянии (70%)[150][153]. Менахиноны с длинной цепью (в исследовании использовался МК-9), по-видимому, транспортируется преимущественно за счёт ЛПНП, но не с помощью ЛПВП[150]. МК-4 транспортируется примерно равномерно обоими вышеуказанными составами[150]. Разница в транспортировке, как считается, происходит за счёт расхождений в липофильности (жирорастворимости), которая, как изветсно, зависит от длины цепи[31]. В соответствии с витамином К, поглощаемым через хиломикроны, он также распространяется за счёт липопротеинов. Наиболее длинные менахиноны, по-видимому, разделяются между ЛПНП, где другие вещества, включая филлохиноны, относят к насыщенным триглицеридам фракциям. В отличие от других жирорастворимых витаминов, витамин К может биоаккумулироваться в тканях, что происходит в течение очень коротких периодов времени; филлохинон (45-1000 мкг), как отмечается, на 60-70% выводится из организма в течение 5 дней[147]. МК-4, как было подтверждено, биоаккумулируется в яичках крыс (увеличение на 525% до 995,9 пмоль на г), при этом отмечаются более низкие концентрации витамина К1 (20% от базового значения)[124]. Витамин К, по-видимому, действительно биоаккумулируется в разных тканях в ходе перорального употребления, и среди жирорастворимых витаминов, он обладает относительно коротким временем в организме до полного выведения. Сравнивая различные формы витамина К, можно сделать вывод, что филлохинон имеет преимущественное поглощение печенью (по сравнению с внепечёночными тканями, например, костной тканью), где поглощение менахинона является более сбалансированным. Отмечается, что МК-4[155], но не филлохинон[156] может предотвратить варфарин-индуцированную кальцификацию артерий.

Сыворотка крови

Без употребления добавок или преднамеренного приёма пищи базовые уровни витамина К (филлохинона) у относительно здоровым взрослых людей составляют 1,3+/-0,64 нг на мл[15]. Пероральное употребление филлохинона при пищевых уровнях (70-400 мкг) может достигать пиковых значений в сыворотке крови (Tmax) в течение 6-10 часов после перорального употребления, отмечается более медленная абсорбция филлохинона из растительных источников[157][154][158][16][159]. Несмотря на более длительное всасывание, филлохинон не обнаруживается в сыворотке крови через 72 часа после употребления еды[154] или через день после употребления добавки (2 мкммоль; 909 мкг)[150]. МК-9 из добавок (2 мкммоль; 1298 мкг) обнаруживался в плазме крови спустя 48 часов после перорального употребления, в то время как его пиковые значения были выявлены спустя 4 часа, оставаясь на уровне в 25% от этого пикового значения в течение 24 часов[150], и этот длительный период полураспада также относится к МК-7[132]. Ежедневное употребление МК-7, достигало устойчивых значений на 20 день перорального употребления 0,22 мкммоль (143 мкг), достигая больших в 7-8 раз уровней, чем эквимолярная дозировка филлохинона, обладая при этом большей биологической активностью (по оценке гамма-карбоксилирования остеокальцина)[132].

Тканевое / клеточное поглощение

Костные ткани (остеобласты), по-видимому, способны поглощать филлохиноны из липопротеинов, причём эффективность фракций триглицеридов в отдаче филлохинонов была меньшей, чем ЛПНП, но большей, чем в случае с ЛПВП, с опосредованием через рецептор ЛПНП[160], которые выражались на эти костные клетки (LRP1 и, в меньшей степени, VLDLR)[161]; это употребление является зависимым от протеогликанов гепарансульфата и ApoE[160]. За счёт этой зависимости от ApoE, считается, что генетические вариации ApoE могут влиять на состояние витамина К. ApoE4 (15-20% популяции),, как известно, обладает более быстрой экскрецией, и за счёт более низкого показателя AUC для молекулы относительно ApoE3 (60-70%), и ApoE2 (5-10%) является более медленным[162]; исследования касательно витамина К отмечают корреляцию с ApoE2 (лучшее состояние витамина К[163][164]) и ApoE4 (худшее состояние витамина К[163][165][164]), хотя на 100% прийти к общему мнению не удалось[166]. In vitro, ApoE4, по-видимому, лучшим образом накапливает витамин К в костных клетках[160], и он не обязательно определяет сывороточные концентрации филлохинона (ApoE4 связывают с высокими[164] и низкими[163] концентрациями). Интересно, что хиломиконы могут также сохранять витамин К в костных тканях (до того, как достичь печени) за счёт перисинусоидальных макрофагов[167][168], и это, по-видимому, составляет до 20-50% поглощения печенью витамина К[169], происходя через 4 часа после инъекций хиломикронов, содержащих витамин К[170]. Доставка витамина К в кости может быть меньшей, чем в печень, так как состояния, где биомаркеры белков (Gla) полностью гамма-карбоксилируются в печени, не были выявлены в костях[83]. Филлохинон поглощается костными клетками или из липопротеинов (за счёт рецепторов ЛПНП), или напрямую ил хиломикронов (за счёт макрофагов). Поглощение за счёт рецепторов ЛПНП, по-видимому, связывают с аполипопротеинами, они могут иметь генетический компонент (ApoE4 обладает лучшим поглощением, чем ApoE2). Филлохинон, как отмечается, также доставляется конкретно в синусоидальные эндотелиальные клетки[170], и, как полагают, они могут переносится в стволовые клетки в костях[171]. За счёт поглощения ЛПНП, считается, что менахиноны обладают более усиленным поглощением со стороны костей, так как МК-4 является более концентрированным во фракции ЛПНП, чем филлохинон[150], и менахиноны с длинной цепью более расположены к ЛПНП[150]. Эквимолярная дозировка МК-4 в сравнении с филлохиноном обладает большей способностью гамма-карбоксилировать остеокальцин[132], что происходит только в клетках костного мозга, и, как полагает, именно это является демонстрированием интенсивного поглощения[83]. За счёт того, что витамин К частично усваивается ЛПНП рецепторами, формы витамина К, которые локализованы в части ЛПНП липопротеинов, как считаются (и этому есть доказательства), обладают лучшим клеточным усвоением. Это вовлекает менахиноны с длинной цепью в лучшее усвоение, чем в случае с филлохиноном.

Кишечная кинетика и ферментация

Витамин К (в форме менахинонов) являются бактериальными побочными продуктами брожения, и, таким образом, они могут быть получены из кишечной микрофлоры человека[172][173]. Специфические виды микроорганизмов, которые могут вырабатывать менахиноны, включают Bacteroides (MK-10 и MK-11), Enterobacteria (MK-8), Veillonella (MK-7) и Eubacteiium lentum (MK-6)[8][174]. Тем не менее, поглощение толстой кишкой витамина К (филлохинона и менахиноном), по-видимому, является слабым[135][175], по-видимому, за счёт того, что для всасывания витамина К кишечными стенками требуются желчные кислоты, которые растворяют жир (для образования мицелл); эти кислоты представлены в гораздо меньшем количестве в толстом кишечнике[176], хотя малая поглощающая область может также играть определённую роль. Слабое всасывания, и факт того, что пищевых ограничений достаточно для достижения симптомов дефицита (не должно происходить, если толстый кишечник был в состоянии поддерживать статус витамина К[177]), что предполагает то, что выработка менахинонов толстой кишки не влияет значительно на системное состояние витамина (хотя всё-таки некоторое всасывание отмечается, так как МК-10 и МК-13 обнаруживаются в крысиной и человеческой печени[29][30]). Микрофлора толстой кишки может ферментировать филлохинон в менахиноны с различной длиной цепи, но из-за слабого всасывания из толстой кишки, считается, что этот факт не сильно влияет на состояние витамина К в организме. Филлохинон может превращаться в МК-4 в организме, он, по-видимому, является зависимым от микрофлоры толстой кишки, что происходит в эмбрионах крыс[178]. Считается, что человеческий ген UBIAD1 (пренилаза) опосредует это превращение[179], которое, как полагается, составляет 5-25% от общего потребления филлохинона[178][83]. Филлохинон может превращаться в МК-4 в организме после всасывания, будучи не связанным с микрофлорой толстой кишки.

Экскреция

Филлохинон и менахиноны метаболизируются за счёт укорачивания боковых цепей полиизопрепоидов в двух карбоксильных группах, которые затем глюкуронируются и выводятся в желчи и моче[180][131]. Это укорачивание боковых цепей не имеет полностью выясненного метаболического пути, но CYP4F2, по-видимому, играет роль за счёт омега-гидроксилирования[181], которое сменяется затем бета-окислением, пока цепь не укоротится в достаточной степени[131]. При пероральном употреблении МК-4 или МК-7 мочевые уровни менадиона (витамина К3), которые в норме составляют 5 мкг, увеличиваются, что выдаёт это вещество как метаболит[138]. Витамин К, по-видимому, метаболизируется за счёт фермента CYP4F2, и затем его боковая цепь укорачивается, после этого она глюкуронируется и выводится. Кроме того, менадион, по-видимому, является метаболитом (возможно, это происходит через другой путь).

Местное применение

Витамин К (в форме филлохинона) всасывается через кожу; это показали исследования с использованием крема, содержащего 2-5% филлохинона; выяснилось, что крем всасывается in vitro в концентрации 2,5%, усиливаясь при совместном использовании с моноолеином[184], (моноолеин является усилителем всасывания, который эффективен в комбинации с многими соединениями[185][186]), являясь более эффективным с нанодисперсией, нежели с вазелиновой базой[184]. Витамин К, как было выяснено в ходе одноразового употребления in vitro, накапливается в течение 12 часов, достигаясь пиковых значений всасывания в течение 2-6 часов[184]. Витамин К может всасываться через кожу при местном применении кремов, хотя он лучше всасывается при использовании нанодисперсных капсул или моноолеина (жирная кислота). В тестированиях использовался филлохинон, хотя теоретически менахиноны должны всасываться лучше (за счёт усиленной жирорастворимости), но с ними не было проведено подобных тестирований.

Воздействие на организм

Продолжительность жизни

Митохондрии

Было отмечено, что по сравнению с филлохиноном, МК-9, по-видимому, разделяется в митохондриях, в то время как филлохинон обнаруживается в цитоплазме[187], и менахиноны были обнаружены в человеческих и крысиных фракциях (МК-4 через МК-13)[11][29], где они могут играть биоэнергетическую роль[188]. Было сделано предположение, что менахиноны являются электронными носителями (так как они работают в соответствии с ETC[188][189]), и когда облучение ухудшает митохондриальную эффективность, она может быть восстановлена с помощью витамина К[190]. Кроме того, применение антагонистов витамина К (2-хлор-3-фитил-1,4-нафтохинона[190]) или митохондрий, полученных от цыплят с дефицитом витамина К[190], могут нарушать выработку АТФ. Добавление МК-4 к митохондриям, которые не имеют никаких функциональных нарушений, не смогло улучшить функционирование АТФ[188][190]. Витамин К (в частности, менахиноны) могут сохранять митохондриальную выработку АТФ, где митохондрии действуют в качестве раздражителей, которые снижают выработку АТФ, не влияя таким образом на нормальные митохондрии. Механизмы, лежащие в основе этого защитного эффекта, не известны. Ферменты, которые синтезируют МК-4 из филлохинона (MenA[191] и UBIAD1[179]) структурно схожи с Heix, который, как известно, обладает защитным эффектом при дефицитах pink1 при избыточной экспрессии[192][193] (pink1 является белком, вовлечённым в обеспечение долгожительства и защиту от болезни Паркинсона). Употребление МК-4 дефектными дрозофилами усиливает выработку энергии и локомоции, предохраняя фенотип, лежащий в основе дефекта pink1 у дрозофилы; этот эффект отсутствует у нормальных особей[188]. Витамин К, по-видимому, предохраняет дефективный фенотип дрозофил, что предполагает его свойства по увеличению продолжительности жизни. Последствия перорального употребления не выявлены.

Старение

Отмечается, что концентрации отклонений МК-4 и МК-6 в тканях усиливаются с возрастом у крыс[194], хотя общая доля МК-4 в головном мозге (как правило, более 98%), не затрагивается[195][196]. Зависимый от витамина К белок Gas6 снижается с возрастом у крыс[197].

Неврология

Механизмы

Феремент каброксилазы в цикле витамина К, как представляет, выражается в нервной ткани во время неонатального развития[198], и, как считается, он играет роль в отношении когнитивных свойств, так как антагонист витамина К варфарин, может индуцировать нервные осложнения у новорождённых (варфариновая эибриопатия, которая проявляется в форме атрофии зрительного нерва, расширения желудочков головного мозга, слепоты, микроэнцефалии и умственной отсталости[199][200]); в частности, было отмечено[201], что белок Gas6 (зависимый от витамина К белок) сильно вовлечён в неврологию[63][64]. Несмотря на то, что филлохинон является преобладающим циркулирующих витамером витамина К, МК-4, по-видимому, накапливается в головном мозге[11][194][123], содержа в себе более 98% от общего количества витамина К[195][196]; он представлен во время изученных областях головного мозга, причём наибольшие его концентрации выявлены в среднем мозге и варолиевом мосту, а наименьшие – в мозжечке, обонятельной луковице, таламусе, гиппокампе и полосатом теле[195]. Пищевые ограничения в течение 9 дней (достаточные для снижения концентраций МК-4 во всех тканях) не повлияли значительным образом на концентрации в головном мозге[123], но были сделаны выводы, что концентрации МК-4 в головном мозге зависят от рациона, так как адекватный рацион (500 мкг на кг массы тела у крыс) проигрывал чрезмерному употреблению (2000 мкг на кг массы тела)[195]. Как филлохинон, так и МК-4 поглощаются нейронами (олидендроцитами)[58]. Витамин К, по-видимому, имеет несколько ролей в головном мозге, что наглядно показала экспрессия цикла витамина К у новорождённых, где варфарин (антагонист витамина К) был способен вызывать умственную отсталость. Пищевой витамин К (обычно филлохинон) увеличивает концентрации витамина К в головном мозге, и наиболее актуальным витамером является МК-4. Витамин К вовлечён в синтез сфинголипидов[201] (они являются классом сложных липидов, которые помогают клеточным мембранам образовывать ячейки керамидов, сфингомиелинов, цереброзоидов, сульфатидов и ганглиозидов[201][202]) и липидных сульфатидов (содержат 4-7% миелина[203][204]), которые являются особенно чувствительными к витамину К, так как они подвергаются влиянию состояния витамина К[205], легко восстанавливаясь при употреблении витамина К после разрушения варфарином[206], и в отличие от сфинголипидов липидные сульфатиды, по-видимому, линейно коррелируют с пищевым употреблением филлохинона[195] и концентрациями МК-4 в головном мозге[207]. Рассматривая исследования с использованием бактериального штамма B. melaninogenicus, можно сделать вывод, что инкубация витамина К способствует образованию керамидов, его фосфорилированию, а также включению керамидов (в качестве фосфорилэтаноламин и фосфорилглицерин керамида) в клеточные мембраны[208][209][210], и этот процесс происходит за счёт индукции активности фермента 3-КДС-синтазы (серин палмитоилтрансферазы)[211]. Керамид может превращаться в цереброзид (за счёт галактозилкерамидсинтазы) и затем – в сульфатид (галактозилкерамидсульфотрансферазу)[201], и эти механизмы являются независимыми от цикла витамина К[212] и более связанными с менадионовыми структурами (не боковыми цепями), которые влияют на фосфорилирование фермента[213][214]. Лечение варфарином, как известно, также снижает уровни этого фермента (на 17%) с одновременным умеренным снижением цереброзидов и сфингомиелина (на 12-17%), а также значительным снижением сульфатидов (на 42%)[206], и эта чувствительность проявляется только в головном мозге (отмечается устойчивости селезёнки и почек) [206][215]. В соответствии с увеличением пищевого витамина К увеличиваются концентрации МК-4 в головном мозге, пищевой профицит (2000 мкг на кг массы тела крыс; четвертная дозировка) может увеличивать активности фермента в течение 1-2 недель (на 26-31%), увеличивая при этом концентрации сульфатидов (на 15-18%) в головном мозге[205]. Также отмечается, что класс сфинголипидов, известных как ганглиозиды, по-видимому, отрицательно коррелирует с МК-4 у крыс[195], но в течение всего периода кормления отмечается то, что более высокие дозировки связывают с меньшими концентрациями сульфатидов и цереброзидов, чем при нормальных дозировках; также отмечается более низкий уровень ганглиозидов в некоторых областях головного мозга[196]. Витамин К поддерживает синтез сфинголипидов и выработку сульфатидов, которая, в частности, является чувствительной к изменениям в рационе (стоит отметить, что общие показатели синтеза сфинголипидов являются более устойчивыми). Это является дополнительным аргументом в пользу необходимости более высоких дозировок для стимулирования выработки ферментов.

Нейропротекция

В ЦНС витамин К, как было выявлено, снижал окислительную гибель клеток (сохранение блее 75% при 100 нм), причём значения цитопротекции составляли 30 нм (для филлохинона) или 2 нм (для МК-4)[58], данные концентрации являются схожими с нормальными уровнями витамина К у взрослых (2,9+/-1,4 нм)[15]. Похоже, что витамин К способен предотвращать истощение глутаниона (из БСО)[58], помимо этого, клетки, истощённые ранее глутанионом, затем были защищены при инкубации с витамином К[58]. Так как МК-4 является более эффективным, чем филлохинон, а менодион не проявляет вообще никакой эффективность, боковые цепи витамина К проявляют свою реакцию вне зависимости от цикла витамина К. По-видимому, удаление МК-4 не сразу отменяет защиту, являясь более эффективным при инкубации до проявления пагубного воздействия (предполагается индукция антиоксидантных ферментов, хотя глутанион не затрагивается).[58] Витамин К также демонстрирует эффективность в отношении защиты нейронов от глутамат-индуцированной гибели клеток с той же эффективностью в отношении окислительной защиты[58] и ртуть-индуцированной гибели клеток[216] (имеет тенденцию к истощению глутаниона). Витамин К в концентрациях между 0,01-200 нм не показал предотвращения гибели клеток, индуцированной перекисью водорода, оксидом азота, каинатом и менадионом[58]. Хотя механизмы антиоксидантных эффектов не полностью изучены, блокирование активации ферментов 12-LOX играет, по крайней мере, частичную роль[217], и эпоксид витамина К reductase complex subunit 1-like 1 (VKORC1L1) опосредует антиоксидантные эффекты[218]. Витамин К, по-видимому, защищает от окислительного стресса (истощение глутаниона) и глутамата. В то время как он не защищает от всех форм окислительного стресса, он очень эффективен в отношении ряда его форм, причём МК-4 является лучшим, чем филлохинон средством в этом отношении (благодаря его лучшим свойствам биоаккумулирования). Зависимый от витамина К белок Gas6 также обладает антиапоптозными свойствами в уязвлённых сывороточных клетках[219], клетках гиппокампа[220], TNF-альфа апоптозе[222], а также в отношении бета-амилоидного токсина[223]. Это предохранение происходит за счёт MAPK и PI3K зависимых механизмов[221][220][219], которые, как известно, активны по отношению к связыванию с рецепторами Gas6 (Tyro3 и Axl) [219][224]. Активация MAPK из Gas6 влияет на работу ERK и cREBP, в то время как активация PI3K может активировать Akt, что и объясняет эффекты увеличения выживаемости клеток[201]. Gas6, как известно, ослабляет своё действие с возрастом[197], он, как считается, играет определённую роль в когнитивных отклонениях, вызванных старением (дефицит витамина К на протяжении жизни связывают с нарушениями когнитивных свойств[196], но причинный фактор не был точно выявлен). Протеин S, по-видимому, также экспрессируется в головном мозге, но в меньшей степени, чем Gas6. Он был обнаружен в сосудистом сплетении[64], клетках гиппокампа[225], индивидуальных астроцитах[226], глиоклетках и клетках нейробластомы[227]. Протеин S, по-видимому, является лигандом для таких же рецепторов, что и Gas6[226], и синтез мРНК положительно регулируется в ответ на повреждение нерва, и аналогично Gas6, он может защищать нейроны от апоптоза[228][229]. Стоит отметить, что не все защитные действия происходят благодаря этим двум белкам, так как иногда варфарин (ингибитор цикла витамина К, препятствуя белочным функциям) не отменяет повышенную клеточную выживаемость[230]. Gas6 и протеин S, два структурно схожих белка, которые оба действует за счёт рецепторов одного класса (семейство TAM), по-видимому, защищают нейроны и другие клетки головного мозга от апоптоза. Gas6 также имеет свойства индукции роста изолированных нейронов, обладая синергией с активацией cAMP (форсколина[231]), и в присутствии NGF как филлохинон, так и МК-4 способствуют нейритам в клетках PC12D (хотя и в очень высокой концентрации, а именно 50 мкг на мл), причём МК-4 является несколько более эффективным[232]. Отмечается нейронный рост индуцирующих свойств в отношении витамина К, оба происходят за счёт белков (Gas6 и протеина S), являясь, скорее всего, независимыми друг от друга. Неясно, если независимые механизмы связаны с метаболизмом сфинголипидов или нет.

Нейровоспаление

Витамин К, как известно, блокирует активацию фермента 12-LOX[217], обладая противовоспалительными свойствами[233][234][235].

Когнитивные свойства

У пожилых лиц с болезнью Альцгеймера по сравнению со здоровыми п пищевое усвоение филлохинона было более слабым (63+/-90 мкг) в сравнении со здоровыми лицами (139+/-233 мкг) [105], и эта корреляция, по-видимому, сохраняется при изучении сывороточным показателей филлохинона и процента ucO,C, который является более низким у лиц с болезнью Альцгеймера (низкий филлохинон и высокий процент ucOC), и даже у лиц с болезнью Альцгеймера более низкие уровни связываются с худшими показателями MMSE[236], и, по крайней мере, у крыс пищевые ограничения витамина К связывают с когнитивными отклонениями при старении[196]. Хотя не было проведено конкретных исследований, отмечается наличие обратной корреляции с состоянием витамина К и когнитивного здоровья пожилых людей. Обладая нейропротективными свойствами, витамин К может ослаблять когнитивные расстройства при старении.

Рассеянный склероз

Витамин К, по-видимому, взаимодействует миелином, включая поддержку выработки одного из его компонентов (сульфатида), и зависимый от витамина К белок Gas6 является вовлечённым в процесс миелинизации (мыши без Gas6 обладая более низкими уровнями миелина, являясь более чувствительным к стрессорам рассеянного склероза[237], и инъекции Gas6 стимулируют ремиелинизацию[238]). Будучи несколько аналогичным по отношению к витамину D, витамин К также вовлечён в поддержку миелиновой оболочки нейронов.

Память и обучение

Витамин К, как считается, играет определённую роль в функционировании памяти во время старения; отмечается активность двух зависимых от витамина К белков (Gas6 и протеина S[201]), и свидетельства на животных, у которых выявлены высокие уровни МК-4, демонстрируют более высокие уровни сульфатидов в гиппокампе и коре головного мозга у старых крыс[207]; это, как считается, связано с вышеупомянутыми белками, так как процесс старения связан со снижением Gas6[197] и тем, как получаемый из пищи филлохинон увеличивает когнитивные свойства старых крыс (по сравнением с рационом с пониженным количеством филлохинона), несмотря на отсутствие усиления когнитивных свойств у молодых мышей[196]. У пожилых людей (70-85 лет), у которых отсутствовали когнитивные расстройства, сывороточные показатели филлохинона положительным образом коррелировали с улучшением показателей памяти, включая вербальную эпизодическую памяти, короткую память и задачи на повторение[239]; оценивая исполнительные функции, не было выявлено никакой связи с уровнями филлохинона[239].

Сердечно-сосудистые заболевания

Сердечная ткань

Витамин К, как известно, накапливается в сердечной ткани крыс, и при достаточном его употреблении, обнаруживается в концентрации 23,3+/4,7 пмоль на г (уступает лишь печени) [123]. В сердце витамин К может положительно воздействовать на клеточный рост (вторичный по отношению к карбоксилированию Gas6, который затем действует за счёт ЭРК)[240]. Витамин К представлен в сердечной ткани, и зависимый от витамина К белок Gas6 позитивным образом регулирует деление клеток и рост в этой ткани. Витамин К, как отмечается, ингибирует калиевые каналы в сердце (IC50 равен 2,6+/-0,3 мкммоль на л[241]), ингибируя приток натрия (IC50, равный около 10 мкммоль на л[241]); эти эффекты являются антиаритмичными, происходящими при использовании дозировки в 1,5 мкммоль настойки на л.[242] Авторы отмечают, что эти наблюдения могут объяснять случаи летальности в ходе использования инъекций витамина К, хотя все они происходили при использовании очень высоких дозировок, не имеющих отношения к пероральному употреблению. Хотя инъекции витамина К обладают антиаритмичными свойствами, это не относится к пероральному употреблению, так как требуются высокие концентрации витамина К.

Коагуляция и свёртывание

Наиболее важной и известной ролью витамина К является его содействие свёртываемости крови, так как само название витамина К происходит от этого слова; дефицит этого витамина может вызывать кровотечения. Рекомендуемое суточное потребление витамина К (варьируется между значениями 60 и 120 мкг в день) рассчитано исходя из эффективности в отношении свёртываемости крови[8][7]. Витамин К способствует свёртываемости крови, которая является вторичной по отношению к циклу витамина К, так как существуют различные белки, которые могут гамма-карбоксилироваться витамином К (становясь активными), вызывая свёртываемость, и ингибирование цикла витамина К способствует разжижению крови (увеличивая эффективность варфарина)[243][34]. Первыми механизмами действия витамина К принято считать его способствование нормальной свёртываемости крови (коагуляции), так как сразу несколько белков, которые положительно опосредуют свёртываемость крови, являются зависимыми от витамина К, неисправно функционирующими при дефиците витамина К. Наиболее известным целевым белком является протромбин (также известен как Фактор II), который был первым открытым белком, подвергавшимся гамма-карбоксилированию витамином К[244][245]. Последующие факторы VII, IX и X, а также протеины C, S и Z, как выяснилось, являлись зависимыми от витамина К,[246][247] эти семь разных зависимых от витамина К белков влияли на свёртываемость крови, причём некоторые функционировали только в этом отношении (исключением, вероятно, является протеин S, который по своему действию схож с Gas6, опосредуя клеточную пролиферацию[62][63]).

Кальцификация

Кальцификация артерий является процессом, который вносит свою лепту в развитие атеросклероза[248], частично усиливая артериальную жёсткость. Артерии с сильной кальцификацией имеют части, которые нельзя гистоморфологически отличить от костной ткани[250][251]. Уровни кальция в коронарных артериях, по-видимому, являются независимым предиктором общей смертности[252][253] и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний[253][254][255]; это применяется как к больным людям, так и к относительно здоровых людям зрелого возраста (до 45 лет)[252]. На основании этих данных можно сделать вывод, что витамин К негативно коррелирует с прогрессированием уровней кальция (незначительно в целом, но значительно у гипертоников)[256]. Количество новых случаев коронарной артериальной кальцификацией, как сообщается, увеличивается на 6% каждый год[257][258][259], причём пожилые индивиды (80 лет и старше) обладают наибольшими рисками в сравнении с более молодыми лицами (60 лет и моложе)[259]. Артериальная кальцификация представляет собой избыточное отложения кальция в артериях, который влияет на жёсткость артерий, а также является независимым фактором риска всех случаев смертности. Матричный Gla белок (MGP) является зависимым от витамина К белком с 9 глутаматными остатками, пять из которых, как минимум, должны карбоксилироваться для увеличения активности MGP[260]. Он существует в нескольких видах, так как большинство зависимых от витамина К могут и карбоксилироваться, и не карбоксилироваться (MGP и ucMGP), но также может и фосфорилироваться или не фосфорилироваться (pMGP и p-ucMGP; dpMGP и dp-ucMGP).[97][51] MGP известен в качестве негативного регулятора кальцификации, так как он изолирует ионы кальция в периоды карбоксилирования[261], а ослабление MGP вызывает спонтанную кальцификацию артерий[262]. В данных случаях рекомендуется употреблять добавки витамина К, так как некарбоксилированный MGP (при относительном дефиците витамина К) накапливается на стороне кальцификации, показывая бездействие[263] (остеокальцин и сиалопротеин также накапливаются[264]), и MGP в этом отношении также обратным образом связан с доступностью витамина К[97][261][265]; более высокие сывороточные уровни некарбоксилированного MGP (ucMGP) также являются биомаркерами сердечно-сосудистых заболеваний[266][265]. Более того, варфарин может индуцировать артериальную кальцификацию за счёт снижения уровней витамина К, которые лечатся при помощи добавок витамина К[267]. MGP не является единственным негативным регулятором кальцификации (здесь есть связь белков, вовлечённых в кальцификацию, например, остеокальцин[268][264], который иногда оказывает благотворное влияние, не связанное с MGP[257]), но является самым активным зависимым от витамина К белком в отношении удаления кальция со стенок артерий[261]. Другие белки, вовлечённые в кальцификацию, включают остеонектин, остеопонтин и сиалопротеин, которые не являются зависимыми от витамина К, являясь также независимыми от его употребления (в то время как MGP и остеокальцин вовлечены в употребление). MGP является основным белком малой сети белков, которая негативно регулирует артериальную кальцификацию, действуя с целью удаления кальция со стенок артерий (в дальнейшем, снижает риск общей смертности и артериальной жёсткости). Он является самым зависимым от витамина К белком, где остеокальцин играет определённую роль. Сравнительное исследование на крысах между филлохиноном и МК-4 показало, что оба вещества с одинаковой эффективностью снижают кальцификацию, индуцированную антагонистом витамина К варфарином[267], причём данные выводы не всегда подтверждались (иногда филлохинон не проявлял эффективность[156], в то время как МК-4 её проявлял[155]). Кроме того, исследование, подтвердившее терапевтический эффект витамина К на кальцификацию (удаление бляшек), также не выявило разницы между эффективностью различных форм[267]. Употребление добавок витамина К имеет ненадёжное воздействие на общие показатели MGP (снижение[269], отсутствие эффекта[257][51], явную тенденцию к повышению[257]), но может снижать уровни некарбоксилированного MGP (показател лучшего состояния витамина К) при употреблении 500 мкг филлохинона или 180-360 мкг МК-7[51]. МК-7, как отмечается, может только снижать уровень дефосфорилированного ucMGP (dp-ucMGP) в дозировке с диапазоном 180-360 мкг[133][51][99] без никакого эффекта относительно фосфорилирования[133]. Изучая результаты исследований, была выявлена обратная ассоциация между пищевым МК-4 и кальцификацией при сердечно-сосудистых заболеваниях[13], хотя филлохинон, присутствующий в рационе, дважды не проявлял никакой активности в отношении кальцификации[13][271]. Отсутствие связи не предотвратило вмешательства, где филлохинон (500 мкг; при добавлении витамина D и кальция) может снижать артериальную жёсткости[272], причём этот же эффект был отмечен в отношении снижения прогрессирования кальцификации при употреблении мультивитаминного комплекса в течение трёх лет[257]. Витамин К, по-видимому, карбоксилирует MGP, и он также может снижать коронарную кальцификацию, улучшая артериальную эластичность, базирующуюся на ограниченные исследованиях на сегодняшний день. Как ни странно, в ходе исследований, целью которых было обнаружение связи между MGP и благотворным эффектом на кальций, не показали ничего внушительного. В то время как предпочтительным является использование МК-4 и МК-7, филлохинон тоже является в некоторой степени эффективным. Исследования на людях показали отсутствие явного превалирования менахинонов над филлохиноном в этом отношении, но вполне вероятно, что менахиноны лучше подходят для снижения артериальной кальцификации.

Взаимодействия с метаболизмом глюкозы

Инсулин

В одном исследовании на здоровых мужчинах (до лечения) с более высокими сывороточными показателями декарбоксилированного протромбина (показатель плохого состояния витамина К) было выяснено, что у тех отмечались более значительные скачки инсулина в течение 120 минут после перорального тестирования на толерантность к глюкозе (по сравнению с теми, у кого отмечалось лучшее состояние витамина К). Употребление МК-4 в дозировке 90 мк в течение недели способствовало нормализации повышенного уровня глюкозы в группы с негативными показателями[273]. У группы с положительным состоянием витамина К в базовом периоде не отмечались значительные изменения в скачках инсулина[273]. Может снижать постпрандиальные скачки инсулина у тех, у кого отмечается дефицит, однако ограниченные свидетельства показывают, что это не носит per se эффект.

Чувствительность к инсулину

Остеокальцин представляет собой зависимый от витамина К белок, максимально карбоксилируемый (активируемый) при употреблении из пищевых источников 1000 мкг филлохинона[50], и наряду с этим его способность обеспечивать созревание костных тканей также, по-видимому, вовлечено в снижение артериальной кальцификации (в меньшей степени, чем в случае с MGP), улучшая чувствительность к инсулину. Общий остеокальцин (независимо от состояния карбоксилирования) и общий карбоксилируемый остеокальцин, по-видимому, связаны с инсулиновой чувствительностью у лиц с избыточной массой тела[274], пожилых лиц обоих полов[275][276][277][278], а также лиц, не ведущих активный образ жизни[279]. Некарбоксилированный остеокальцин не связывают с чувствительностью к инсулину[274], что является немного странным, так как в исследованиях на животных было выявлено, что некарбоксилированная форма является активной формой[49][48]. Также отмечается, что эта увеличенная чувствительность может быть селективной по отношению к скелетным мышцам, нежели к тканям печени (оценка жировых составляющих не проведена[274]), и вышеуказанная корреляция между повышенным карбоксилированием остеокальцина и улучшенной чувствительностью к инсулину также отмечается при пищевом употреблении филлохинона[280][281], причём пищевой филлохинон связывают с понижением риска развития диабета (снижением риска на 17% при каждых дополнительных 100 мкг[282]) и гиперкликемии (OR, равный 0,18 при 95% ДИ, равном 0,05-0,73[283]). Более высокие уровни общего остеокальцина и высокая степень карбоксилирования (показатель хорошего состояния витамина К), по-видимому, положительно связаны с улучшенной чувствительностью к инсулину. Однако на сегодняшний день не было проведено конкретных исследований по оценке эффективности витамина К в этом отношении. Считается, что действия на инсулиновую чувствительность объясняются либо благотворным влиянием на поджелудочную железу, либо взаимодействием с адипонектином. Витамин К (за счёт остеокальцина) может увеличивать содержимое и секрецию адипонектина[49]. Остеокальцин тажке вовлечён в пролиферацию поджелудочных бета-клеток (клеток, которые вырабатывают инсулина[49]) со значительной эффективностью в отношении удвоения поджелудочной культуры при 0,03 н на мл (6 пм)[48]. Повышенное число поджелудочных бета-клеток, как отмечается, обладает генетической гиперэкспрессией остеокальцина[49] или инкубациями клеток остеокальцином[48]. Вышеупомянутая инсулиновая чувствительность может регулироваться через усиление адипонектиновой активности в организме или за счёт продвижения пролиферации поджелудочных бета-клеток. В соответствии со вмешательствами, в ходе одного исследования с использованием дозировки в 10 мг МК-4 трижды в день (30 мг в день) относительно здоровыми молодыми людьми в течение 4-недельного курса было выявлено улучшение чувствительности к инсулину и индекса осаждения. Эти изменения происходили без явных изменений в концентрации глюкозы или адипонектина в сыворотке крови, однако принято считать, что эти улучшения чувствительности к инсулину связаны с увеличением карбоксилированного остеокальцина[284]. Высокие дозировки МК-4, принимаемые разово, могут увеличивать чувствительность к инсулину, связанную с остеокальцином, но не адипонектином.

Жировая масса и ожирение

Механизмы

Остеокальцин, выделяемый из костей и активируемый витамином К, может быть эндокринным регулятором жировой массы, так как генетические изменения у мышей, способствующие увеличению активности остеокальцина, также вызвали увеличение экспрессии адипонектина в 3 раза и секреции в 2 раза[49]. Адипонектин является чувствительным к инсулину гормоном[285][286] со свойствами, предотвращающими ожирение[287]; и у мышей с высокой остеокальциновой активностью на фоне генетических изменений[49] или экзогенного остеокальцина отмечается защитный эффект от ожирения. Также отмечается (неопубликованные наблюдения[49]), что дефицит остеокальцина у мышей способствует накоплению висцерального жира в организме. Роль витамина К в вышеупомянутых механизмах не полностью установлена, так как некарбоксилированный остеокальцин также является активным[49] (по-видимому, вышеуказанная информация больше соответствует общему остеокальцину, нежели в определённой степени карбоксилированному, за счёт чего выявлены добавки, которые увеличивают остеокальцин per se, например, витамин D). Общие уровни остеокальцина в сыворотке крови позитивно связывают с адипонектином и негативно связывают с жировой массой[278][279][276][277]; более высокие уровни остеокальцина также связывают с пониженной массой тела (это было предположено в анализе, где употребление добавки МК-4 защитило от увеличения жира в организме[288]). Не отражая напрямую показатели витамина К, остеокальцин (один из основных зависимых от витамина К белков) обладает жиросжигающими свойствами за счёт стимулирования секреции адипонектина в жировых клетках. Остеокальцин, по-видимому, образует связь между костным и жировым метаболизмами.

Скелетный и костный метаболизм

Механизмы, не зависящие от цикла витамина К

В отношении остеобластов (способствуют образованию костей и минеральному разграничению), витамин К, по-видимому, стимулирует стромальные клетки с последующим дозозависимым образованием остеобластов в диапазоне 0,5-10 мкм, причём филлохинон и менахинон имеют одинаковую эффективность[289]. Это может быть связано с тем, они являются лигандами для рецептора SXR / PXR[78][77], которые после гетеродимеризации с рецептором витамина А (RXR) индуцируют остеобластный транскрипционный фактор Msx2, не зависимый от цикла витамина К[78]. МК-4, как было обнаружено, накапливает карбоксилированный остеокальцин во внеклеточном матриксе костных клеток, что помогает минеральному накоплению[74], и в то время как это не имело присущего воздействия на общее белковое содержание остеокальцин, было выявлено усиление увеличения мРНК, отмечаемое с витамином D[74]. Наряду с этими линиями, МК-4 также способствует индуцированной костными клетками минерализации витамина D[292], но эти механизмы являются зависимыми от остеокальцина (ингибируется варфарином), что может объяснить, почему в ходе некоторых исследований варфарин предотвращает костную минерализацию, индуцированную витамином К в остеобластах[293]. В отношении остеобластов, филлохинон и менахиноны, по-видимому, способствуют дифференциации остеобластов (независимо от цикла витамина К) и увеличивают показатели костной минерализации, хотя последнее частично зависит от остеокальцина и цикла витамина К. В отношении остеокласов, МК-4, как было обнаружено, может ингибировать образование остеокластоподобных многоядерных клеток (что антагонизирует витамин D[294]) дозозависимым образом, причём филлохинон не оказывает никакого воздействия на функцию остеокластов[71][72], хотя, по крайне мере, в ходе одного исследования была выявлена эффективность филлохинона[289]. Боковые цепи также играют важную роль, и МК-4 может быть единственным менахиноном, который также обладает эффективностью (так как боковая цепь является геранилгераниоловой группой, которая играет важную роль[71]). Так или иначе, инкубация остеокластов с геранилгераниолов, как было выявлено, может оказывать тот же эффект, что и МК-4; считается, что МК-4 является пролекарством геранилгераниола (его боковой цепью[72]). Ингибирование происходит при 10 мкм (но не 1 мкм[72]), что предполагает употребление фармакологической дозировки МК-4 для наблюдения взаимодействий с остеокластами. В отношении остеокластов, витамин К, по-видимому, способен быть антагонистом действия витамина D (в конечном счёте, это будет способствовать росту костей, так как остеокласты являются негативными регуляторами костной массы), но для этого могут потребоваться фармакологические дозировки МК-4.

Механизмы цикла витамина К (остеокальцин)

Белок, известный как остеокальцин (было выявлено две группы, которые назвали остеокальцином[295] и костным белком Gla[296], хотя именно первое название получило распространение), является малым белком, который карбоксилируется зависимым от витамина К ферментом, вырабатывается в остеобластах под регуляцией витамина D; после того, как три его остатка карбоксилируются, он может связываться с гидроксиапатитами в костной ткани[297][119][298][299]. Этот белок является единственным зависимым от витамина К белком в костях (другими являются белок матрикса Gla и белок S[44]), который также является наиболее распространённым и единственным, который вырабатывается в костной ткани[45]. Лишь при карбоксилировании он может связываться с ионами кальция[300]. Остеокальцин, по-видимому, является негативным регулятором роста костей, так как in vitro оно может снижать костные минеральные отложения[295], его отмена молодыми крысами может вызывать гиперостоз (чрезмерный рост кости[301]) и умеренные увеличения механической прочности толстой костной ткани. Он также играет важную роль в созревании костей, скапливаясь во белковом фрагменте костной ткани во время роста скелета и созревании тканей[302][303]; снижение активности остеокальцина в зрелых костях связано со сниженными параметрами реконструкции. Дефицит остеокальцина у крыс в менопаузе связан со снижением параметров реконструкции костной ткани[305]. Остеокальцин – это белок, являющийся субъектом карбоксилирования зависимых от витамина К ферментов, его активность подавляется при дефицитах витамина К. В то время как активность этого белка действует подавляющим образом на избыточный рост костей у подростков, он также может поддерживать процесс реконструкции костей во время старения. Как ранее отмечалось в разделе о дефиците, процент общего остеокальцина, который остался некарбоксилированным (% ucOC), является биомаркером состояния витамина К (большее карбоксилирование показывает лучшее сстояние, меньшее карбоксилирование показывает худшее состояние[50][85][120]), и остеокальцин постоянно карбоксилируется при ежедневном употреблении около 1000 мкг филлохинона[50]. МК-7 лучше карбоксилирует остеокальцин, чем такая же дозировка МК-4[12], хотя точная пероральная дозировка для максимального карбоксилирования менахинонов не установлен; он считается лучшим биомаркером, отражающим здоровье костей, так как остеокальцин может только карбоксилироваться из костных клеток (остеобластов[45]). Процент некарбоксилированного остеокальцина является показателем метаболизма в костных тканях, причём он может максимально стимулироваться (показатель максимального благотворного влияния на кости) при употреблении 1000 мкг филлохинона.

Минеральная плотность костной ткани

Витамин К вовлечён в минеральной плотность костной ткани, так как прекращение получения витамина К из рациона животными может ускорять потерю костной ткани во время старения (крысы без матки), что лечится употреблением добавок витамина К; связь между витамином К и минеральной плотностью костной ткани была выявлена в ходе исследований (меньшее употребление витамина К способствует меньшей костной массе[112][109]). Употребление витамина К с целью сохранить минеральную плотностью костной ткани является спорным вопросом, и, согласно некоторым мета-анализам, имеет место предостережение смещения[308]. Стоит отметить, что смещение, всё же, возможно, в ходе множества исследований на различных категориях людей был сделан вывод[309], что реакция на лечение достаточно сильно варьируется. При взгляде на исследования с использованием фармакологических дозировок витамина К (45 мг МК-4 в день), отмечается благотворное влияние у женщин в постменопаузе в течение года, у женщин с диагностированным остеопорозом[122], у женщин с первичным билиарным циррозом (у обеих групп отмечается наличие УДХК[312]). Даже тогда, когда витамин К способствует отмене потери минеральной плотности костной ткани, он всё ещё является менее эффективным, чем заместительная терапия эстрогенами[127], его эффективность сравнима с применением изолированного витамина D[313][127][311]. Некоторые исследования по оценке химически индуцированной потери костной ткани показали, что МК-4 обеспечивает защиту от леупролида (при 45 мг МК-4[313]) и против глюкокортикоидов (при 15 мг[314]); по крайней мере, в одном исследовании использовалась дозировка в 1500 мкг (этого достаточно для увеличения белкового карбоксилирования[126]), что снизило уровень костной потери спустя год у женщин в постменопаузе[125]. Хотя на сегодняшний день было проведено мало исследований на отличных от МК-4 формах витамина К, 1000 мкг филлохинона в день, как было выявлено, способствовали улучшению минеральной плотности костей спустя некоторое время[309], и МК-7 в дозировке 180 мкг в день в течение трёх лет привели к увеличению минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника и шейки бедренной кости (но не берда), но не было выявлено общего улучшения прочности костей[315]. В отличие от вышеизложенного, отмечаются неудачные попытки витамина К сохранить костную массу на лучшем, чем в случае с плацебо, уровне. Это включает исследования с использованием филлохинона на базе оценок потери костной ткани у женщин-спортсменок[316], а также при использовании 500-600 мкг филлохинона у женщин в постменопаузе[317][318] и у обычной группы испытуемых[319].

Также точно не известно, что конкретно может объяснить выявленные расхождения. Форма употребления, по-видимому, не является причиной (так как использовалась правильная дозировка), так как были выявлены как ошибки, так и успехи при употреблении филлохинона[317][309], МК-4[313][320] и МК-7[321][322]. МК-4, по-видимому, ограниченно показал, что практические дозировки в 1500 мкг могут способствовать предохранению минеральной плотности костной ткани в течение времени у пожилых людей, так как существует достаточно много свидетельств того, что фармакологические дозировки в 45 мг являются эффективными. У людей, перенёсших операцию (этот фактор связан с повышенным риском остеопороза), употребление МК-7 (180 мкг) было способным ослабить снижение минеральной плотности поясничной костной ткани[321]. Также, МК-4 (15 мг) способен ослаблять потери костной ткани, индуцированные кортикостероидами[314]. Витамин К, в настоящее время подвергаются изучению менахиноны, могут благотворно воздействовать на послеоперационные потери костной ткани.

Переломы

Низкие концентрации витамина К коррелируют с повышенным риском переломов по оценке сывороточного филлохинона[323], пищевого употребления[109] и процента некарбоксилированного остеокальцина[90][324]. В обзорах отмечается[325][326][327], чтот обратная связь (защитная) витамина К и перелом является более очевидной, чем в случае с минеральной плотностью костей (МПК), несмотря на то, что МПК является золотым стандартом предсказания риска переломов при остеопорозе. Одно исследование на женщин в постменопаузе, употреблявших МК-4 в стандартной фармакологической дозировке (45 мг), показало, что несмотря на отсутствие улучшений в МПК, были выявлены улучшения биомаркеров прочности костей (ширина шейки бедренной кости) и минерального содержимого костей (МСК)[328]. Несмотря на наличие довольно ненадёжного благотворного влияния на минеральную плотность костей, было выявлено положительное влияние на ширину костей и общие показали минерализации, что вызвано не зависимо от изменений плотности костной ткани; снижение риска переломов является более надёжным проявлением, чем изменения МПК. У пожилых женщин с остеопенией 5000 мкг филлохинона в день (с кальцией и витамином D) снизили риск переломов с коэффициентом риска, равном 0,45 (менее половины) [329], что равно снижению риска при употреблении 45 мг МК-4 в день в течение 2 лет женщинами с остеопорозом (показатель равен 0,44)[122]. В ходе одного исследования с использованием 15 мг МК-4 было выявлено снижение риска (показатель риска, равный 0,61) у людей с плохой костной конституцией (5 или более выявленных переломов)[330]. Исследования с использованием высоких дозировок витамина К, по-видимому, снижают риски на половину.

Здоровье суставов

Субклинический дефицит витамина К, по-видимому, связывают с повышенным риском развития остеоартрита коленного сустава (показатель риска, равный 1,56 с 95% ДИ, равном 1,08-2,25); связан с увеличившем риском развития коленного остеоартрита в одном или двух коленях (показатели риска, равные 1,33 и 2,12 соответственно) [106]; в исследованиях использовались когорты с низкими концентрациями витамина К[331] или низким уровнем потребления филлохинона в рационе[332]. Механически, было выявлено, что хондроциты, изолированных от людей с остеоартритом, секретируют меньше карбоксилированного MGP[333], который вырабатывается в хондроцитах (в частности, на фазах пролиферации и поздней гипертрофии, но не на стадии ранней гипертрофии[334][335]), где также регулируется минерализация[336][334]. Хрящ является одним из немногих мест, где накапливается MGP наряду с костями и дентином (составляющее зубной кости)[337], что схоже с наблюдениями по кальцификации артерий у мышей; при дефиците MGP также наблюдается кальцификация в хрящах[262]; генетические сбои MGP у человека также связывают с кальцификацией хряща[338] и полиморфизмами, связанными с остеоартритом[339]. Низкий уровень витамина К связывают с повышенным риском развития остеоартрита, хотя связь между этими двумя значениями не является высокой. Это, скорее всего, связано с MGP (зависимый от витамина К белок), который играет определённую роль в созревании хряща и кальцификации; в настоящее время не существует конкретных исследований по эффективности использования витамина К в лечении остеоартрита.

Воспаление и иммунология

Цитокины

Интерлейкин 6 (ИЛ-6), по-видимому, негативно коррелирует с пищевым употреблением филлохинона (на 27,9% ниже в верхней тертиле употребления по сравнению с самой низкой[281]) и плазменным филлохиноном; ИЛ-6, кажется, также коррелирует с некарбоксилированным остеокальцином (предполагается, что увеличение концентрации витамина К снижает уровень ИЛ-6)[319]. Другие исследования показали схожую обратную корреляцию между концентрациями витамина К и С-реактивным белком (СРБ)[319][340], хот в одном исследовании на базе употребления филлохинона (500 мкг) не удалось выявить снижение СРБ[319]. Так или иначе, было отмечено, что ЛПС стимуляция клеток (обычно вырабатывают ИЛ-6 за счёт воздействия на TLR4) ингибируется витамином К (как филлохиноном, так и МК-4), что, как считается, является зависимым от цикла витамина К. На примере крыс с использованием особей с дефицитными и избыточными состояниями было выявлено, что при употреблении филлохинона (75 мг на кг массы тела) ЛПС-индуцированное воспаление у крыс с дефицитным состоянием было выше, чем у тех, у кого наблюдался избыток (у них также была выявлена меньшая экспрессия ИЛ-6)[235]. Возможно, что более высокие уровни витамина К способны активно подавлять секрецию ИЛ-6 из воспалительных стрессоров, хотя механизмы, лежащие в основе этого свойства, не известны. Менадион (витамин К3), как отмечается, ингибирует транслокацию NF-kB, индуцированную за счёт TNF-альфа при 50 мкм, чего не удалось воспроизвести с помощью филлохинона или МК-4[342]. Менадион обладает другими потенциальными противовоспалительными свойства, но они, по-видимому, являются умеренными относительно других пищевых добавок (в отношении ингибирования NF-kB пижма девичья опережает).

Взаимодействия с гормонами

Глобулин, связывающий половые гормоны

ГСПГ является белком негативной регуляции, который связывается с половыми гормонами (тестостероном и эстрогеном), ограничивая их биологическую активность; высокие концентрации ГСПГ связываются с меньшим гормональным эффектом, невысокие концентрации связаны с более высокими гормональными эффектами. Зависимый от витамина К белок, известный как Gas6, может взаимодействовать с рецепторами семейства TAM[226], но также может выполнять это действие за счёт G-подобного ламинина[343] (некоторая поддержка от карбоксилирования[344][345]), что структурно схоже с процессом связывания ГСПГ[343][346]. Gas6 имеет некоторую схожесть с ГСПГ, который является белком, изолирующим стероидные гормоны. Последствия этого структурного сходства на данный момент не известны.

Тестостерон

Пероральное употребление МК-4 в дозировке 75 мг на кг массы тела крысами в течение 5 недель может увеличивать циркулирующие уровни тестостерона уже на второй неделе примерно в два раза (данные получены из графика)[124]. Этот процесс является не зависимым от изменений лютеинизирующего гормона; анализ in vitro показал, что увеличение тестостерона отмечалось локально в яичках дозозависимым образом; механизм базируется на положительной регуляции CYP11A (за счёт активации протеинкиназы А этот фермент опосредует превращение холестерина в прегненолон[347]) без воздействия на StAR, а витамин К не проявил никакой эффектиности. Было выявлено, что МК-4 может увеличивать тестостерон у крыс (при использовании дозировки, эквивалентной 12 мг на кг массы тела человека), а филлохинон не проявил никакой эффективности. Отмечается, что действие тестостерона на может индуцировать активность Gas6, зависимого от витамина К белка, который, как считается, опосредует взаимодействия тестостерона на снижение артериальной кальцификации[348]. Тестостерон сам по себе может индуцировать уровни некоторых зависимых от витамина К белков.

Кортизол

Пациенты, получавшие глюкокортикоиды (лекарства, действующие аналогично кортизолу), как представляется, подвержены большему риску переломов в течение времени[349][350], и употребление 15 мг МК-4 в течение способствует значительному снижению потерь минеральной плотности костной ткани, связанной с использованием глюкокортикоидов[314]. Это может быть связано с увеличением остеопротегерина (ОПГ; цитокин[351][352], который препятствует RANKL, действующий на RANK и способствующий остеокластогенезу[353]), который подавляется глюкокортикоидами[354] и сохраняющийся с помощью МК-4[314]. ОПГ, как выяснилось, не подвергаются значительному воздействию в моменты, когда глюкокортикоиды не используются (500 мг филлохинона)[319], предполагая, что это подавление не является односторонним. Хотя это и не полностью отражает «феномен того, как витамин К влияет на кортизол», кортизол-индуцированные потери костной ткани при использовании фармацевтических дозировок глюкокортикоида, по-видимому, защищены при употреблении витамина К.

Взаимодействия с органами

Печень

Витамин К, как известно, накапливается в печени, которая является органом, наибольшим образом аккумулирующим пищевой витамин К; стандартный рацион у крыс связан с концентрацией в тканях в печени, равной 32,4+/-3,3 пмоль на г, снижаясь до показателя в 2 пмоль на г во время пищевых ограничений (абсолютная депривация в течение 9 дней)[123]. Употребление филлохинона может увеличивать печёночные концентрации МК-4[123].

Поджелудочная железа

Поджелудочная железа, как известно, секретирует МК-4 при стимуляции холецистокинина-8 или секретина наряду с фосфолипазой и калвеолином-1[355]. Хотя значение МК-4 в поджелудочной железе полностью не известно, считается, что он является независимым от цикла витамина К за счёт окрашивания остатков глутамата в белках поджелудочной железы, что демонстрирует отсутствие их чрезмерной заметности[356]. МК-4 присутствует в поджелудочной железы, его роль до сих пор не известна.

Мужские половые органы

Употребление витамина К (в качестве МК-4), как выяснилось, может увеличивать концентрации МК-4 в яичках на 525% по сравнению с исходным уровнем (995,9 пмоль на г) в ходе использования пероральных дозировок, равным 75 мг на кг массы тела крыс в течение 5 недель[124]. МК-4, как известно, биоаккумулируется в яичках (представляет собой биологически активное вещество; смотрите раздел о тестостероне).

Взаимодействие с раковым метаболизмом

Механизмы

Витамин К (менадион), как было продемонстрировано, может ингибировать рост раковых клеток in vitro, который является вторичным по отношению к повреждению ДНК[357][358][359][360], которое сохраняется in vivo[360]. Менадион, по-видимому, обладает противораковыми свойствами, что предполагает роль витамин К в отношении основной цепи молекул, а не боковой цепи, как это было выявлено в случае применения других форм витамина. Считается, что способность зависимых от витамина К белков (единожды карбоксилированных) действовать на рецепторы, которые взаимодействуют с клеточной выживаемостью и регуляцией, лежит в основе их взаимодействия с раковыми клетками[361][362], и белок Gas6 вовлечён в продвижение клеточной выживаемости в условиях, которые не позволяют осуществляться клеточной пролиферации[363], возможному подавлению воспалению (мешая воспалительным цитокинам), а также помощи фагоцитозу клеток, которые выражают фосфатидилсерин[365]. Gas6 (а также и протеин S за счёт обмена теми же рецептора) может играть антипролиферативную роль, оказывая некоторые противораковые свойства. Практическая значимость этой информации относительно употребления витамина К не известна.

Гепатоцеллюлярная карцинома

Гепатоцеллюлярная карцинома представляет собой опухоли, которые образуются вследствие гепатитов В или С, у которых был выявлен негативный долгосрочный прогноз[366]. Витамин К3 (менадион), по-видимому, обладает мощными антипролиферативными свойствами[367][368], в то время как МК-4 также проявляет антипролиферативные свойства, но они являются более слабыми[369][370]; витамин К1 (филлохинон) обладает самыми слабыми антипролиферативными свойствами[370]. МК-4, как правило, чаще используется за счёт того, что у менадиона выявлен менее безопасный профиль, в то время как употребление МК-4 признано сравнительно безопасным[371]. Витамин К, по-видимому, проявляет антипролиферативные свойства в отношении печёночных опухолей, причём МК-4 является более эффективным, чем филлохинон. У людей, перенёсших операцию по удалению опухоли печень (лечебная гепатэктомия при первичной гепатоцеллюлярной карциноме), употребление 45 мг МК-4 или плацебо в день привело к тому, что МК-4 увеличило показатели выживаемости (на 58,1% и 31,0% в течение 36 и 60 месяцев), в то время как в случае плацебо все пациенты скончались в течение 36 месяцев[372]. Предыдущее пилотной исследование также выявило снижение показателей смертности (показатель выживаемости в 64% увеличился до 87% через 36 месяцев), однако не была достигнута статистическая значимость (P=0,51)[373]. В отношении рецидивов, пилотное исследование показало, что частота рецидивов при контрольных замерах составляла 83,2% и 91,6% (в течение 24 и 36 месяцев); она снизилась при употреблении МК-4 в дозировке 45 мг до 39% и 64,3%[373]. Употребление плацебо показало устойчивую тенденцию (28 – в группе МК-4, 33 – в группе плацебо), хотя статическая значимость выявлена не была[372]. Хотя исследования не представлены в интернете, четыре испытания частично описаны в обзорных статьях; употребление филлохинона в фармакологических дозировках (40 мг) также оказало благотворное влияние на людей с гепатоцеллюлярной карциномой. Результаты этих испытаний показали у половины испытуемых улучшения в стабилизации болезненного состояния (другая половина не увидела никакого благотворного влияния вследствие употребления филлохинона). Фармакологические высокие дозировки МК-4 (45 мг) при их употреблении способствуют снижению риска повторного возникновения печёночных опухолей (после удаления первичной опухоли), способствуя увеличению выживаемости у этой группы лиц.

Взаимодействия с эстетическими показателями

Пурпура является состоянием, обычно наблюдаемым после операций или лазерного лечения; проявляется в качестве доброкачественных с медицинской точки зрения красноватых и багровых пятен на коже. Пурпура, как полагают, образуется из-за изменений кожного кровотока, и витамин К, как полагают, помогает ускорять очистку крови в этих регионах при местном применении. Исследования с витамином К и пурпурой показали, что 1% филлохинон эффективен при сочетании с 0,3% ретинола[375]. 5% филлохинон, как выяснилось, является неэффективным, в то время как 2% эпоксид филлохинона проявил эффективность в ходе пилотного исследования[182]. Считается, что местное применение эпоксида филлохинона, нежели филлохинона самого по себе, является более эффективным за счёт меньших аллергенных свойств и пониженному риску повреждений от воздействия тепла или света[182]. В отношении пурпуры было выявлено, что витамин К может снижать её симптомы. Тем не менее, качество исследований на сегодняшний день оставляет желать лучшего. У лиц с мешками под глазами, местное применение витамина К (1% филлохинона) в сочетании с ретинолом, витамином С и витамином Е (все по 0,1%) могут снижать потемнение этих мешков (что было связано с гемостазом или накоплением крови), уменьшая при этом морщины; никакого контроля не проводилось[1]. Витамин К вовлечён в снижение мешков под глазами и уменьшение морщин, но доказательств этим фактам на данный момент нет, так как всегда в подобных испытаниях использовалось сразу несколько витаминов. В то время как витамин К может играть определённую роль в очистке крови из этой области, не выявлено, как он может влиять на морщины. В исследованиях относительно синяков, предварительная обработка 5% филлохиноном до лазерной терапии (вызывает кровоподтёки) способствовала уменьшению степени тяжести синяков[183]. Тем не менее, крем с содержанием 0,5% филлохинона не проявил никакого влияния на синяки, вызванные физическим стрессором (всасывание)[376]. Может оказывать некоторый эффект против синяков, однако доказательства являются довольно противоречивыми. Первое исследование было многообещающим, в то время как последнее не показало никаких результатов. Несмотря на эффективность жирорастворимых соединений при местном применении, менахиноны не были протестированы для местного применения, несмотря на их повышенную жирорастворимость. Неизвестно, если это вещество может заменить филлохинон, так как механизмы, лежащие в основе эффективности, не выявлены.

Взаимодействие с беременностью

Требования (беременность)

Абсолютный дефицит витамина К у матери (довольно редко), как отмечается, может вызывать точечную хондродисплазию у новорождённых[377][378], а относительный дефицит, по-видимому, является фактором риска грудного вскармливания матерями детей[93]. Отмечается наличие плацентарного барьера в отношении витамина К (уровни в организме матери выше в 20 к 1 – 40 к 1 раз, чем у новорождённого), что предполагает наличие устойчивости новорождённого к скачкам витамина К при употреблении пищевых добавок[379][83]. Уровни витамина К в печени новорождённых ниже, чем у взрослых (2,2 пмоль на г относительно 12 пмоль на г у взрослых; другое исследование выявило концентрацию в 2-4 пмоль на г на 10 неделе беременности[83]), не отличаясь в 20-40 раз. Так как нет прямых исследований на эту тему, витамин К, по-видимому, играет определённую роль в развитии детей; употребление стандартных пищевых дозировок витамина К может не повлиять на новорождённого за счёт наличия плацентарного барьера (употребление витамина К во время беременности может не повлиять на плод ни благотворно, ни негативно).

Требования (лактация)

AI для витамина К у новорождённых на базе употребление 0,78 л молока в день, составляет 2,5 мкг на л для возраста 0-6 месяцев (около 2 мкг в день)[7]; этот уровень, по-видимому, находит в пределах диапазона, обнаруживаемого в грудном молоке женщин, не употребляющих специально витамин К (употребляют в пищу разнообразные продукты); этот уровень составил от 0,86-1,17 мкг (за сутки)[380] до 2,31-3,15 мкг[381][382]. Витамин К обнаруживается в грудном молоке[383], а также добавляется в смеси детского питания. Тем не менее, грудное молоко содержит меньшее количество филлохинона (0,55-0,74 мкг или 8,3-9,3 мкг на кг массы тела), чем смесь, в которую обычно добавляют 50 мкг филлохинона[380]. Дети, употребляющие грудное молоко, имеют циркулирующие концентрации, равные 0,13-0,24 мкг на л[380] (предположительно увеличиваются до 80,0+/-37,7 нг на мл при употреблении 5000 мкг филлохинона[384]), в то время как при употреблении смесей, циркулирующие концентрации составляют 4,4-6,0 мкг на л[380]. Витамин К содержится в более низких концентрациях в грудном молоке, чем в смесях. Употребление витамина К матерью может увеличить концентрации витамина К в грудном молоке. В то время как этот факт логически должен снизить риски кровотечений, вызванных дефицитом витамина К, у младенцев в течение первых 6 месяцев жизни (при более высоких уровнях у кормящих матерей), не было проведено конкретных исследований на эту тему.

Взаимодействия с болезненными состояниями

Муковисцидоз

Дефициты витамина К проявляются у лиц с кистозным фиброзом (КФ) гораздо чаще, чем у здоровых лиц за счёт более высокой частоты всасывания жиров и других жирорастворимых витаминов (витамин Е, витамин D и витамин А тоже могут быть в дефиците[385][386]). Согласно последним мета-анализам на эту тему, совокупность доказательств является достаточно слабой на сегодняшний день, обладая риском смещения[387].

Псевдоксантома эластическая

Псевдоксантома эластическая является генетическим заболеванием, которое характеризуется кальцифированными эластичными волокнами в кожных, глазных и сосудистых тканях. ПЭ обычно вызывается за счёт потери функции мутаций в гене ABCC6[388][389], что, как считается, ослабляет доставку витамина К в органы[390]; при ПЭ, как правило, отмечается более низкая активность MGP[391], зависимый от витамина К белок, негативно регулирующий кальцификацию, также отражает периферическое состояние витамина К. В случае интервенций, у мышей с двойным дефицитом гена ABCC6 (мыши с псевдоксантомой эластичной) употребление филлохинона или МК-4 в дозировках до 100 мг на кг массы тела не показали влияния на кальцификацию, несмотря на увеличение циркулирующих уровней филлохинона и МК-4 в крови (не было выявлено никаких изменений в карбоксилированном состоянии MGP)[392]; это исследование было продублировано со стороны Medline[392]. Псевдоксантома эластичной (ПЭ) представляет собой болезненное состояние, характеризующееся избыточной кальцификацией периферических тканей, которое может быть вылечено витамином К. Ограниченные данные по животным на сегодняшний день не поддерживают использование витамина К для лечения ПЭ.

Взаимодействие с питательными веществами

Витамин С

По крайней мере, в ходе одного исследования были выявлены химиотерапевтические эффекты витамина К3 (менадион), которые проявлялись синергически с витамином С in vitro в соотношении 1 к 100[393][394], которые затем были воспроизведены ещё раз[395][396]. Хотя витамин С является наиболее частым «партнёром», действующим синергически с менадионом, сам по себе менадион может демонстрировать синергизм с 5-фторурацилом, блеомицином, цисплатином, доксорубицином, винбластином и дакарбазин[397][398], обладая также аддитивным эффектом при использовании других химиотерапевтических препаратов[399]. Витамин С является одним из многих соединений, которые проявляют синергизм с менадионом в клеточных культурах. Практическая значимость этой информации в отношении перорального употребления других форм витамина К, не ясна.

Витамин D

Витамин D и витамин К считаются высоко синергетическими, так как они оба взаимодействуют с белками, вовлечёнными в кальцификацию костей и тканей (а именно с остеокальцином, где витамин D создаёт белок, и витамин К карбоксилирует / активирует его)[400]. Одно исследование показало, что употребление витамина К может увеличить концентрации паратиреоидного гормона (ПТГ)[321], который (за счёт обратной зависимости ПТГ и витамина D) снижает концентрации витамина D, поэтому требуется увеличение его потреблении; при необходимости высоких дозировок (45 мг) рекомендуется употребление витамина К в форме МК-4[401]. Самым важным взаимодействием между двумя веществами является здоровье костных тканей, где добавление витамина К (обычно МК-4) к костным клеткам может усилить индуцированную витамином D выработку остеокальцина[74], и за счёт локализации МК-4 остеокальцина во внеклеточный матрикс, способствующий минерализации, отмечается наличие синергизма в остеобластах (зависимых от цикла витамина К)[292][402]. В остеокластах (негативные регуляторы костной массы) витамин К (только МК-4, филлохинон не является активности) подавляет пролиферативные эффекты витамина D[294]; это может косвенно поддерживать массу костной ткани независимо от цикла витамина К, однако всё это применимо к фармакологическим дозировкам МК-4 (45 мг или около того). Витамин D и витамин К (витамин А в той же степени) являются витаминами, которые, по-видимому, работают вместе за счёт некоторых зависимых от витамина К ферментов. Кроме того, витамин К, как выяснилось, способствует благотворному влиянию витамина D на остеобласты, в то время как более высокие дозировки МК-4 могут подавлять негативные эффекты витамина D на образование остеокластов. В исследовании по сравнению использования только витамина К и витамина К вместе с витамином D выяснилось, что комбинированная терапия способствует улучшению здоровья остей по оценке минеральной плотности костной ткани[311][313]. Исследования по оценке здоровья костной ткани в качестве базы используют либо витамин D (сравнивая с витамином К), либо витамин К против комбинированной терапии на базе витамина D и витамина K; по-видимому, применение комбинированной терапии превосходит использование только витамина К. Токсичность витамина D, как предполагается, связана с дисбалансом витамина К, так как первый названный витамин может увеличивать содержание белка, известного как матричный Gla белок (MGP), в то время как витамин К активирует его за счёт карбоксилироваия; если MGP не карбоксилируется, то он может независимым образом способствовать артериальной кальцификации[400]. Это предположение подтверждается тем, как фенотипически схожими являются токсичность витамина D и дефицит витамина К и как варфарин может увеличивать токсичность витамина D[403], обладая таким же профилем токсичности[403]; токсичность витамина D и варфарина защищается при помощи препарата ибандроната[404][405]. Токсичность витамина D, как считается, является вторичной по отношению к истощению витамина К (избыточные уровни зависимых от витамина К белков разрушают запасы организма) или к накоплению неактивированных белков за счёт относительно высокого потребления витамина D в сравнении с витамином K.

Витамин Е

Употребление высоких дозировок витамина Е (1000 МЕ) ежедневно в течение 12 недель показало увеличение циркулирующих уровней PIVKA-II (предполагает меньший эффект свёртывания за счёт витамина К), хотя не было выявлено влияния на плазменные уровни филлохинона или карбоксилированное состояние остеокальцина[406]. Может противодействовать эффектам свёртываемости на фоне употребления витамина К. Это не является плохим или хорошим фактом, так как это стоит рассматривать в каком-либо определённом контексте.

Сезамин

Сезамин является лигнановым соединением из семян кунжута; он хорошо известен за счёт ингибирования метаболизма витамина Е, который косвенно вызывает сохранение уровней витамина Е в организме. По-видимому, включение в рацион крыс 0,2% сезамина способствует такому же эффекту, как и включение в рацион крыс филлохинона[407], и в то время как как 1-10% семян кунжута способствуют такому же эффекту, тканевые концентрации МК-4 требуют потребления семян кунжута в доле 20%[407]. Сезамин ингибирует метаболизм витамина Е, который косвенным образом предохраняет концентрации витамина Е в организме. По-видимому, сезамин может оказывать такой же эффект в отношении витамина К, однако на сегодняшний день нет достаточных доказательств этого синергизма.

Антикоагулянты

Антикоагулянты являются препаратами или добавками, которые направлены предотвращать или уменьшать коагуляцию или свёртывание крови; как правило, используется людьми с непосредственным риском сердечных приступов; наиболее известным антикоагулянтом является варфарин, потенциальный антагонист витамина К (ингибитор)[131]; другим ингибитором витамина К, использующимся также в качестве антикоагулянта, является аценокумарол[408]. Отмечается, что у людей на стабильной антикоагулянтной терапии дозировка филлохинона, увеличивающая активность тромбина (100 мкг), является меньшей, чем та, что способствует увеличению активности остеокальцина (300 мкг); это ограничивает использование витамина К для поддержания здоровья костей[408], употребление МК-7 также вовлечено в отрицательное взаимодействие с антикоагулянтами при дозировке 50 мкг[132]. Это антагонистическое свойство может быть неблагоприятным (если снижается антикоагулянтный эффект) или благотворным (предотвращает чрезмерное разжижение крови[409][410]), что, в первую очередь, зависит от контекста. В случаях, когда антикоагулянтная терапия является нестабильной, употребление низких дозировок витамина К лицами с его недостаточным поступлением в организм (дозировка в 100-150 мкг), как выяснилось, способствует улучшению стабильности во время терапии[411][412][413]. Также отмечается, что вся логика этой комбинированной терапии состоит в том, что антагонист витамина К и пероральное употребление витамина К должны быть сбалансированными, в то время как предшествующие колебания в употреблении витамина К не являются целесообразными; употребление витамина К (с соответствующим увеличением дозировки антикоагулянта) снижает возможное отклонение от диеты[414][246]. В то время как витамин К, как правило, рассматривается в качестве антагониста по отношению к антикоагулянтам, который действуют за счёт ингибирования использования витамина К (по понятным причинам), в некоторых случаях, когда пациент нестабильно или ненадёжно реагирует на антикоагулянты, небольшие дозировки филлохинона (с соответствующим увеличением антикоагулянта) могут быть полезными. Это взаимодействие пищевых добавок необходимо упоминать при наблюдении у врача.

Безопасность и токсикология

Общая информация

Менодион (витамин К3), по-видимому, является токсичным при введении крысам дозировки 25 мг на кг массы тела или более, в результате чего отмечается дегенерация почек и сердечно-сосудистой системы[415].

Примеры

В прошлом, клинические инъекции витамина К, всё же, использовались (за счёт прокоагулянтного эффекта для минимизации кровотечений), и хотя эти инъекции потенциально являлись безопасными, они могли вызывать покраснения на лице, изменение вкусовых ощущений, потоотделение, боли в груди, одышку, цианоз, проблемные состояния дыхательной и сердечной систем[416][417][418][419][420][421], что могло привести к летальному исходу[419]. Эти случаи могут быть связаны с электрофизиологическими эффектами витамина К при высоких концентрациях (микромолярный диапазон)[241], которые не связаны с пероральным употреблением; на сегодняшний день, не было выявлено ни одного случая сердечно-сосудистых осложнений в ходе перорального употребления витамина К. Может вызывать токсичности, а также летальный исход при инъекциях витамина К, однако всё это не относится к пероральному употреблению стандартных дозировок.

Менадион

Менадион (витамин К3) является частным витамером витамина К, который, как известно, обладает обнаруживаемым токсичным уровнем, в то время как менахинон и филлохинон признаны относительно безопасными. Инъекции менадиона, как было выяснено, могут убивать крыс при использовании дозировки в 20 мг на кг массы тела[422]; отмечаются почечный апоптоз и сердечные поражения[415]. Инъекции менадиона в достаточно низких концентрациях также могут быть смертельными для исследуемых животных. Нарушение экспрессии генов NQO2 (NQO2-/- у мышей) снижает токсичность менадиона[422] и клеточное накопление NADPH и NAD[423], в то время как абляция NQO1 имеет противоположный эффект, увеличивая токсичность менадиона[424]. NQO1, как известно, катализирует метаболизм хиноновых структур[425], включая менадион[426], который затем превращает в менадиол, обладая одновременно антиоксидантными и проокислительными свойствами[426][427]. Глутанион также играет определённую роль, так как действие глутаниона на менадион может создавать семихинонные метаболиты (проокислители), а также супероксидный радикал[428][429][430][431][432][433]; это может вызвать нарушения в функционировании митохондрий за счёт увеличения кальция до избыточных уровней[434]. Избыточные уровни концентраций менадиона в клеточной системе превращаются (за счёт ферментов, которые обычно обладают антиоксидантными свойствами, например, глутанион) в свободные радикалы, вызывая окислительный стресс.

источник