Тип наследования витамин д резистентного рахита

Неклассические рахиты у детей: витамин D-зависимый и витамин D-резистентный

Рассматривается витамин D-зависимый и витамин D-резистентный рахиты у детей. Представлены современные принципы подхода к их диагностике и лечению болезни у пациентов педиатрического возраста.

Помимо классической формы рахита (витамин D-дефицит­ного или нутритивного), в доступной отечественной и зарубежной литературе рассматриваются рахит недоношенных детей (так называемая «остеопения недоношенных детей» или «метаболическая болезнь костей недоношенных детей»), а также витамин D-зависимая и витамин D-резистентная формы рахита [1–9]. Последние в меньшей мере знакомы большинству педиатров, а за последние годы представления о них претерпели некоторые изменения [10–12]. В этой связи ниже будут представлены обновленные сведения о двух неклассических формах рахита — упомянутых выше витамин D-зависимом и витамин D-резистентном рахитах.

Витамин D-зависимый рахит

Его синонимом является «псевдовитамин D-дефицитный рахит». Это заболевание, которое было описано в 1961 г., следует отличать от витамин D-дефицитного рахита. В настоящее время не подлежит сомнению, что витамин D-зависимый рахит относится к числу наследственных заболеваний (тип наследования аутосомно-рецессивный) [1, 8–11].

Принято выделять два основных типа витамин D-зависимого рахита (ВДЗР). Расположение генных локусов хромосом при обоих типах болезни в настоящее время известно (при 1-м типе — 12q14, а при 2-м типе — 12q12-q14) [1, 8, 10]. Dursun F. и соавт. (2019) указывают, что для 1-го типа ВДЗР самой частой является мутация Intron-1 [10].

В электронной базе данных OMIM рубрика #264700 соответствует ВДЗР типа 1A (VDDR1A, рахит с дефицитарным гидроксилированием витамина D — недостаточность 1-альфа, 25-гидроксивитамина D3, 1-альфа-гидроксилазная недостаточность, 25-гидроксихолекальциферол-1-гидроксилазная недостаточность), локус 12q14.1. Рубрика #600081 соответствует ВДЗР типа 1В (VDDR1B), называемому также недостаточностью 25-гидроксивитамина D3 или рахитом с селективной недостаточностью псевдовитамина D3 вследствие дефицита 25-гидроксилазы, локус 11p15.2. Рубрика #277440 предусмотрена для ВДЗР типа 2А (VDDR2A), имеющего несколько альтернативных названий (наследственный витамин D-резистентный рахит, генерализованная резистентность к 1,25-дигидроксивитамину D, гипокальциемический витамин D-резистентный рахит, синдром рахита-алопеции), локус 12q13.11. Рубрика OMIM #600785 отображает ВДЗР типа 2B c нормальными рецепторами витамина D (VDDR2B) [1].

1-й тип витамин D-зависимого рахита обусловлен имеющимся почечным дефицитом 25-оксихолекальциферола-1-гидроксилазы с недостаточным образованием 1,25-диоксихолекальциферола. Дефицит 1-альфа-гидроксилазы почек закономерно приводит к недостаточному синтезу 1,25(ОН)-D3, сопровождающемуся нарушениями всасывания кальция (Ca) в кишечнике (гипокальциемия), что является причиной вторичного гиперпаратиреоза и нарушений фосфорно-кальциевого обмена. Результатом перечисленных изменений являются рахитоподобные деформации скелета [1, 8–11].

Развитие 2-го типа витамин D-зависимого рахита является следствием имеющейся нечувствительности так называемых органов-мишеней (кожи, почек, ЖКТ, скелетной системы) к вышеупомянутому 1,25-диоксихолекальциферолу (при отсутствии нарушений синтеза этого важнейшего метаболита). Поскольку образование метаболитов витамина D не нарушено, содержание 1,25-дигидроксивитамина D3 оказывается либо в пределах возрастной нормы, либо даже несколько повышенным [1, 8–11].

Витамин D-зависимый рахит обычно проявляется уже в первом полугодии жизни (в возрасте 3–6 месяцев), то есть тогда же, когда могут выявляться признаки витамин D-дефицитного рахита. Значительно реже клинические проявления заболевания появляются у детей, достигших возраста 5–6 лет (то есть уже не относятся к раннему детскому возрасту) [8, 9].

Как и при витамин D-дефицитном рахите, при витамин D-зависимой форме болезни первыми появляются симптомы со стороны нервной системы (беспокойство, повышенная возбудимость, раздражительность и т. д.). «Скелетные» признаки обычно присоединяются несколько позже, им сопутствуют нарушения мышечного тонуса (гипотония различной степени выраженности). Эпизодически могут отмечаться судороги (клонико-тонические), нередко провоцируемые гипокальциемией, а также гипертермическими реакциями [1, 8, 9].

Имеющиеся признаки болезни неуклонно нарастают к концу первого года жизни симптомокомплекс, наличие которого позволяет установить диагноз витамин D-зависимого рахита, становится очевидным. Для витамин D-зависимого рахита характерно выраженное прогрессирующее течение [8, 9].

Сравнительно частым симптомом 2-го типа витамин D-зависимого рахита (отличающим его от 1-го типа болезни, а также от других видов рахита) считается выраженная алопеция (тотальная или субтотальная), развивающаяся у детей на втором году жизни (в возрасте 12–18 месяцев) [1, 8, 9]. В частности, об этом сообщает M. Thakur (2019) [11].

Помимо описанных выше клинических признаков болезни, мало отличимых от таковых классического рахита (за исключением алопеции, присущей 2-му типу псевдовитамин D-дефицитного рахита), в процессе диагностики витамин D-зависимого рахита немалая роль отводится проведению лабораторных исследований:

1) биохимическое определение уровня содержания в крови (общего и ионизированного) Са (отмечается снижение уровня общего Са до 1,7–2,0 ммоль/л, неорганических фосфатов — умеренное снижение до 0,8–0,9 ммоль/л в сыворотке крови);
2) определение уровня активности щелочной фосфатазы (ЩФ) крови (не повышается или отмечается лишь незначительное повышение);
3) определение уровня экскреции кальция с мочой (снижение выделения Са до 0,3 ммоль/24 часа);
4) исследование уровня (суточной) экскреции аминокислот с мочой (гипер­аминоацидурия, достигающая 1,0–1,5 г за 24 часа);
5) содержание 25-гидроксивитамина D3 в крови (N = 12–56 нг/мл);
6) определение уровня 1,25-дигидроксивитамина D3 в крови [1, 8–11].

Из рентгенологических изменений для витамин D-зависимого рахита характерны следующие: нарушения структуры костной ткани (истончение кортикального слоя трубчатых костей, наличие системного остеопороза), нарушения роста и развития костей (задержка появления ядер окостенения, увеличение метаэпифизарных отделов, расширение зон роста и т. д.) [8, 9].

Препараты витамина D (эргокальциферол или холекальциферол), назначаемые в сравнительно высоких дозах (от 30 тысяч до 60 тысяч МЕ/сут), иногда используются для лечения врожденного витамин D-зависимого рахита, но подобная терапия считается недостаточно эффективной и адекватной. Значительно более эффективно лечение 1,25-дигидроксивитамином D3 (препараты Оксидевит или кальцитриол). Оксидевит (1-альфа-гидрокси D3) назначают в по 0,5–3,0 мкг/сут. Кальцитриол 1,25(ОН)2D3 назначают в суточной дозе 0,5–1,0 мкг/сут (курс продолжительностью 4–8 недель при 1-м типе болезни) [8, 9].

При 2-м типе витамин D-зависимого рахита требуются более высокие дозы кальцитриола, превышающие в 30 раз таковые при лечении витамин D-зависимого рахита 1-го типа (то есть порядка 15–30 мкг/сут) [1, 8, 9].

При 2-м типе витамин D-зависимого рахита обязательным мероприятием является назначение детям препаратов Са и фосфатов (РО4). Препараты кальция (глюконат, лактат, хлорид или карбонат) принято давать в количестве до 2,0 г в день, в зависимости от cодержания Са в конкретной используемой лекарственной форме [8, 9].

Глицерофосфат кальция и Фитин — это препараты фосфора, нашедшие наиболее широкое применение в клинической практике в Российской Федерации (их назначают по 0,05–0,2 г два-три раза в день и 0,05–0,25 г три раза в день соответственно) [8, 9].

С целью улучшения утилизации вводимых минеральных веществ принято пользоваться подкисленным питьем или назначать пациентам цитратные смеси. Среди последних наиболее широко известны смеси Шолля и Лайтвуда, которые различаются по концентрации входящих в их состав лимонной кислоты и цитрата натрия, а также по способу дозирования. Смесь Шолля (лимонной кислоты — 140,0 мл, цитрата натрия — 98,0 мл на 1 л дистиллированной воды) дается на протяжении суток в количестве 50–100 мл (со сладким питьем), а смесь Лайтвуда (лимонной кислоты — 24,0 мл, цитрата натрия — 40,0 мл на 0,4 л дистиллированной воды) назначается по 1 чайной/десертной ложке 3 раза в день [8, 9].

На фоне проводимого лечения не реже 1 раза в 2 недели контролируют биохимические показатели крови (уровни общего Са и неорганических РО4) и мочи (экскреция Са и РО4) — во избежание развития передозировки витамина D. Гипервитаминоз D является наиболее грозным осложнением, которого приходится опасаться при проведении терапии витамин D-зависимого рахита [1, 8, 9].

Витаминотерапия (помимо витамина D) включает назначение витамина А (ретинола) и бета-каротина (его провитамина), витамина С (аскорбиновой кислоты), витамина Е (токоферола ацетат) в возрастной дозировке. Рациональное питание призвано обеспечить детям адекватное поступление макронутриентов, минеральных веществ и микроэлементов [9].

При неэффективности проводимой (или при позднем начале) терапии прибегают к хирургическому лечению (ортопедической коррекции) скелетных нарушений, среди которых доминируют деформации нижних конечностей, могущие препятствовать нормальному самостоятельному передвижению пациентов [1, 8, 9].

При своевременном начале лечения и его осуществлении в полном объеме патологический процесс считается обратимым. Отмечается выраженная положительная динамика со стороны биохимических показателей крови и мочи. Процесс сопровождается положительной клинической динамикой (обратное развитие симптомов со стороны нервной, мышечной и костной систем) [1, 8, 9].

Витамин D-резистентный рахит

Его синонимами являются следующие: витамин D-рефрактерный рахит, гипофосфатемический рахит, фосфат-диабет, Х-связанная гипофосфатемия.

Термином «витамин D-резистентный» объединяют гетерогенную группу наследственно обусловленных заболеваний с нарушением метаболизма витамина D [1, 8, 9].

При витамин D-резистентном рахите (ВДРР) основное значение имеют первичные нарушения реабсорбции PO4 в почечных канальцах (дефект проксимальной тубулярной мембраны). Одновременно отмечается вторичное нарушение процессов активации витамина D (или нарушение его конверсии в активный метаболит). В итоге возникает сочетанный дефект реабсорбции Са и PO4 в почках, препятствующий нормальному транспорту указанных минеральных веществ в организме. Патогенез витамин D-резистентного рахита окончательно не изучен [1, 8, 9, 12, 13].

Клиническая симптоматика витамин D-резистентного рахита зависит от того или иного клинико-биохимического варианта, которых к настоящему времени насчитывается не менее четырех (некоторые исследователи предлагают рассматривать даже несколько подтипов для каждого варианта болезни). Ниже перечислим лишь основные клинические варианты ВДРР:

  • 1-й вариант витамин D-резистентного рахита (манифестация заболевания на первом году жизни, умеренные скелетные деформации, хорошая реакция на терапию препаратами витамина D);
  • 2-й вариант ВДРР (манифестация на втором году жизни, выраженные изменения со стороны костной системы, резистентность даже к высоким дозам витамина D);
  • 3-й вариант ВДРР (манифестация после 6-летнего возраста, выраженные скелетные деформации, резистентность к витамину D);
  • 4-й вариант ВДРР (клинические признаки появляются чаще на втором году жизни, отмечается повышенная чувствительность к препаратам витамина D и клинико-лабораторная симптоматика гипервитаминоза D) [1, 8, 9].

При всех клинических вариантах витамин D-резистентного рахита отмечаются все классические признаки витамин D-дефицитного рахита за исключением нарушений мышечного тонуса. A. Rothenbuhler и соавт. (2019) сообщают о высокой частоте встречаемости среди пациентов с Х-связанным гипофосфатемическим рахитом случаев краниального синтостоза и мальформации Арнольда–Киари 1-го типа (опущение миндалин мозжечка в большое затылочное отверстие со сдавливанием продолговатого мозга) [14].

О наличии витамин D-резистентного рахита свидетельствуют следующие биохимические показатели:

1) снижение уровня содержания (неорганических) фосфатов в сыворотке крови;
2) гиперфосфатурия (> 20 ммоль/сут);
3) повышенный клиренс РО4 почками (4–5-кратное увеличение по сравнению с возрастной нормой);
4) возрастание активности щелочной фосфатазы;
5) снижение уровня циркулирующего 1,25-дигидроксивитамина D3 в плазме крови [1, 8, 9, 15].

Рентгенологическая картина при витамин D-резистентном рахите характеризуется наличием следующих признаков:

1) рыхлая, «ноздреватая» структура костей;
2) расширение метафизов длинных трубчатых костей, наличие поперечных полос уплотнения;
3) расширение эпифизарных ростковых зон, разрыхленность и нечеткость субхондральных пластинок;
4) варусная деформация шеек бедренных костей;
5) дугообразная деформация диафизов бедренных и больших берцовых костей [1, 8, 9, 16].

P. Jin и соавт. (2019) и S. Sako и соавт. (2019) сообщают о новой мутации (в гене PHEX), ассоциированной с витамин D-резистентным рахитом [17, 18].

Хотя заболевание называется витамин D-резистентным рахитом, обычно проводится его терапия препаратами витамина D или одним из его метаболитов (Оксидевит, кальцитриол). Обычно доза витамина D около 50 тысяч МЕ/сут оказывается достаточной для достижения лечебного эффекта.

Существуют следующие противопоказания для терапии препаратами витамина D и его синтетическими аналогами:

1) наличие гиперкальциурии (определяется при использовании пробы Сулковича или кальций-креатининового коэффициента (ККК), что более предпочтительно);
2) индивидуальная непереносимость витамина D (преимущественно при 4-м варианте витамин D-резистентного рахита) [1, 8, 9].

Назначение препаратов витамина D должно сопровождаться приемом солей фосфора (около 1,0–3,0 г/сут). Поэтому в терапии заболевания широко используются препараты фосфора и кальция, а также практикуется длительное (до 6 месяцев) назначение цитратных смесей. Существует и противоположное мнение, в соответствии с которым витамин D не является эффективным при витамин D-резистентном рахите. Следовательно, при его лечении необходимо использовать фосфаты и кальцитриол [15].

Для оценки эффективности тяжести и клинических исходов витамин D-резистентного рахита T. D. Thacher и соавт. (2019) предложили оценочную шкалу, основанную на рентгенологических критериях [19].

В апреле 2018 г. в США появился новый препарат для лечения ВДРР, созданный на основе моноклональных антител (МКА); он получил название буросумаб (burosumab) — реализуется под торговым названием Крисвита (Crysvita). Его применению посвящены публикации R. J. Gordon, M. A. Levine (2019), E. A. Imel и соавт. (2019), F. Perwad и A. A. Portale (2019) [20–22].

Хирургическое лечение ВДРР проводится детскими ортопедами лишь при строгом соблюдении следующих условий:

1) отсутствие ощутимого клинического эффекта от консервативной терапии;
2) наличие грубых скелетных деформаций;
3) у больного отмечается стойкая клинико-лабораторная ремиссия (на протяжении не менее 1,5–2 лет);
4) имеет место закрытие эпифизов;
5) прием препаратов витамина D был прекращен по меньшей мере за 4–6 недель до планируемого оперативного вмешательства [1, 8, 9, 23].

У детей с витамин D-резистентным рахитом продолжительность жизни чаще оказывается обычной. Сопутствующим состоянием является выраженная малорослость, которая ухудшает качество жизни детей. При тяжелых формах витамин D-резистентного рахита у пациентов нередко отмечается значительное укорочение верхних и нижних конечностей (сочетанное).

Описанные выше неклассические формы рахита не вполне рутинны, но требуют внимания со стороны представителей различных педиатрических специальностей.

  1. Nelson textbook of pediatrics / Kliegman R. M., Stanton B. F., St. Geme III J. W., Schor N. F. eds. 20th ed. Philadelphia. Elsevier. 2016. 3474.
  2. Cтуденикин В. М. Рахит недоношенных детей // Вопр. совр. педиатрии. 2002; 1 (2): 46–49.
  3. Студеникин В. М. Рахит недоношенных детей: неклассическая форма рахита // Лечащий Врач. 2019; 6: 30–33.
  4. Соматоневрология новорожденных и детей грудного и раннего возраста. В кн.: Неврология раннего детства: от 0 до 3 лет (коллективная монография) / Под ред. Шамансурова Ш. Ш. и Студеникина В. М. Ташкент: Издательско-полиграфический творческий дом «O’Qituvchi», 2010. С. 343–366.
  5. Рахит(ы) и другие витамин D-дефицитные состояния у детей. В кн.: Детская нейродиетология. Соматоневрологические аспекты: монография / В. Студеникин, С. Турсунхужаева. Saarbrücken (Germany): «LAP — Lambert Academic Publishing GmbH & Co.KG». 2012; 105–133.
  6. Рахиты. В кн.: Нейродиетология детского возраста (коллективная монография) / Под ред. Студеникина В. М. М.: Династия, 2012. С. 520–534.
  7. Неонатальная неврология (коллективная монография) / Под ред. Студеникина В. М. и Шамансурова Ш. Ш. М.: Медфорум, 2014. С. 277–282.
  8. Студеникин В. М., Рывкин А. И. Рахит, рахитоподобные состояния и спазмофилия. В кн.: Избранные лекции по педиатрии / Под ред. Баранова А. А., Шиляева Р. Р., Каганова Б. С. М.: Династия, 2005. С. 485–507.
  9. Студеникин В. М., Николаев А. С. Витамин D-зависимый и витамин D-резистентный рахит у детей // Вопр. практ. педиатрии. 2006; 1 (1): 66–68.
  10. Dursun F., Özgürhan G., Kirmizibekmez H., Keskin E., Hacihamdioglu B. Genetic and clinical characteristics of patients with vitamin D dependent rickets type 1A // J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2019; 11 (1): 34–40.
  11. Thakur M. Familial vitamin D-dependent rickets Type 2A: A report of two cases with alopecia and oral manifestations // J. Oral Maxillofac. Pathol. 2019; 23 (Suppl. 1): 130–133.
  12. Bitzan M., Goodyer P. R. Hypophosphatemic Rickets // Pediatr. Clin. North Am. 2019; 66 (1): 179–207.
  13. Bergwitz C., Miyamoto K. I. Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria: pathophysiology, clinical presentation, diagnosis and therapy // Pflugers Arch. 2019; 471 (1): 149–163.
  14. Rothenbuhler A., Fadel N., Debza Y., Bacchetta J., Diallo M. T., Adamsbaum C., Linglart A., Di Rocco F. High incidence of cranial synostosis and Chiari I malformation in children with X-linked hypophosphatemic rickets (XLHR) // J. Bone Miner. Res. 2019; 34 (3): 490–496.
  15. Emma F., Cappa M., Antoniazzi F., Bianchi M. L., Chiodini I., Eller Vainicher C., Di Iorgi N., Maghnie M., Cassio A., Balsamo A., Baronio F., de Sanctis L., Tessaris D., Baroncelli G. I., Mora S., Brandi M. L., Weber G., D’Ausilio A., Lanati E. P. X-linked hypophosphatemic rickets: an Italian experts’ opinion survey // Ital. J. Pediatr. 2019; 45 (1): 67.
  16. Robinson M. E., AlQuorain H., Murshed M., Rauch F. Mineralized tissues in hypophosphatemic rickets // Pediatr. Nephrol. 2019; Aug. 8. DOI: 10.1007/s00467–019–04290-y. [Epub ahead of print].
  17. Jin P., Wang L. H., Mo Z. H. Identification a novel insertion PHEX mutation in a sporadic patient with hypophosphatemic rickets // J. Endocrinol. Invest. 2019; 42 (3): 357–359.
  18. Sako S., Niida Y., Shima K. R., Takeshita Y., Ishii K. A., Takamura T. A novel PHEX mutation associated with vitamin D-resistant rickets // Hum. Genome Var. 2019; 6: 9.
  19. Thacher T. D., Pettifor J. M., Tebben P. J., Creo A. L., Skrinar A., Mao M., Chen C. Y., Chang T., San Martin J., Carpenter T. O. Rickets severity predicts clinical outcomes in children with X-linked hypophosphatemia: utility of the radiographic Rickets Severity Score // Bone. 2019; 122: 76–81.
  20. Gordon R. J., Levine M. A. Burosumab treatment of children with X-linked hypophosphataemic rickets // Lancet. 2019; 393 (10189): 2364–2366.
  21. Imel E. A., Glorieux F. H., Whyte M. P., Munns C. F., Ward L. M., Nilsson O., Simmons J. H., Padidela R., Namba N., Cheong H. I., Pitukcheewanont P., Sochett E., Högler W., Muroya K., Tanaka H., Gottesman G. S., Biggin A., Perwad F., Mao M., Chen C. Y., Skrinar A., San Martin J., Portale A. A. Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: a randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial // Lancet. 2019; 393 (10189): 2416–2427.
  22. Perwad F., Portale A. A. Burosumab therapy for X-linked hypophosphatemia and therapeutic implications for CKD // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2019; 14 (7): 1097–1099.
  23. Diachkova G. V., Novikov K. I., Effatparvar M. R., Chistova E. A., Diachkov K. A., Novikova O. S., Korkin A. Y., Shikhaleva N. G. Detecting reasons for recurrent deformity in treatment of patients with vitamin D-resistant rickets using diagnostic imaging // J. Orthop. 2019; 16 (4): 325–328.

В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕ и МАЕ

ООО НПСМЦ «Дрим Клиник», Москва

Неклассические рахиты у детей: витамин D-зависимый и витамин D-резистентный/ В. М. Студеникин
Для цитирования: Лечащий врач № 9/2019; Номера страниц в выпуске: 34-37
Теги: недоношенные, дети, остеопения, скелетные деформации

источник

Рахитоподобные болезни

Рахитоподобные болезни– группа наследственных тубулопатий, клиническая картина которых в ранние сроки заболевания имитирует рахит, но не связана с дефицитом поступающего в организм витамина D; их ведущим синдромом являются аномалии скелета (почечные остеопатии).

Патогенетические механизмыформирования первичных (наследственных) тубулопатий связывают со следующими факторами: генетически детерминированными нарушениями структуры мембранных белков-носителей; энзимопатиями наследственно обусловленной недостаточностью ферментов, обеспечивающих активный мембранный транспорт; изменением чувствительности рецепторов клеток канальцевого эпителия к действию гормонов; изменениями общей структуры цитомембран клеток при дисплазиях, в происхождении которых определенная роль принадлежит наследственным факторам. Вторичные тубулопатий возникают в результате повреждения транспортных систем почечных канальцев как при наследственных, так и при приобретенных болезнях обмена в связи с нарушениями метаболизма за пределами нефрона. Они развиваются также при воспалительных заболеваниях почек, что может обусловить значительные дифференциально-диагностические затруднения.

К рахитоподобным болезням относятся витамин-D-резистентный рахит, витамин-D-зависимый рахит, болезнь де Тони — Дебре — Фанкони и почечный тубулярный ацидоз.

Витамин-d-резистентный рахит

Витамин-D-резистентный рахит (семейный гипофосфатемический рахит, фосфат-диабет) характеризуется доминантным типом наследования, сцепленным с полом, возможен также аутосомно-доминантный тип. Патогенез метаболических расстройств при этом заболевании сложен и в достаточной степени не исследован. Развитие его связывают с первичным нарушением процессов всасывания кальция и фосфора в кишечнике; с первичным дефектом транспорта неорганических фосфатов в почках и повышением чувствительности эпителия канальцев почек к действию паратгормона; с генетически детерминированным сочетанием этих нарушений; с синтезом в организме фосфатурических метаболитов витамина D и недостаточным образованием 25-оксихолекальциферола в печени.

Заболевание проявляется у детей в 1-2 года, но может начаться в более старшем возрасте. Основными проявлениями болезни служат задержка роста и выраженные прогрессирующие деформации скелета, особенно нижних конечностей (по варусному типу, D-образные искривления; рис. 1, а), что сопровождается нарушением походки ребенка («утиная походка»); значительная болезненность костей и мышц, нередко мышечная гипотония; гипофосфатемия и гиперфосфатурия при нормальном содержании кальция в крови (дифференциально-диагностический признак); выявляемые рентгенологически рахитоподобные изменения костей, преимущественно нижних конечностей; сохранности интеллекта у больных детей.

Витамин-D-резистентный рахит отличается выраженным клиническим полиморфизмом. В зависимости от сроков манифестации, клинико-биохимических особенностей, чувствительности и характера ответной реакции на витамин D выделяют 4 клинико-биохимических варианта заболевания. Первый вариант характеризуется ранней (на первом году жизни) манифестацией, незначительной степенью костных деформаций, гипофосфатемией, гиперфосфатурией, повышением уровня паратгормона в крови, хорошей переносимостью витамина D. Второй вариант отличается более поздней (на втором году жизни) манифестацией, выраженными костными изменениями, гипофосфатемией, значительной гиперфосфатурией, резистентностью к высоким дозам витамина D. Третьему варианту присущи поздние сроки проявления заболевания (в 5-6-летнем возрасте), тяжесть поражений скелета, выраженная гипофосфатемия, значительное снижение абсорбции фосфора в кишечнике при нормальной или незначительной гиперфосфатурии; отмечается также нечувствительность к витамину D. Четвертый вариант характеризуется манифестацией на втором году жизни, умеренной степенью костных деформаций, повышенной чувствительностью к витамину D и склонностью к развитию клинико-биохимической картины гипервитаминоза D (рвота, тошнота, жажда, гиперкальциемия, гиперкальциурия и др.) в ответ на небольшие дозы витамина D. Клинический полиморфизм, особенности патогенеза и метаболических расстройств, широкий диапазон ответной реакции на витамин D свидетельствуют о генетической гетерогенности витамин-D-резистентного рахита.

Основными критериями диагностикивитамин-D-резистентного рахита служат: клинические проявления — варусный тип и прогрессирующий характер костных деформаций нижних конечностей с отставанием физического развития; доминантный, сцепленный с Х-хромосомой тип наследования патологии; биохимические отклонения в обмене электролитов — низкий уровень фосфора в сыворотке крови, гиперфосфатурия, нормальные показатели общего кальция в крови (2,3-2,75 ммоль/л), повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышение уровня паратгормона в крови, снижение абсорбции кальция и фосфора в кишечнике; результаты рентгенологического исследования, при котором выявляют два типа костных изменений: либо изменения эпифизов костей с расширением зон пролиферации хряща, грубоволокнистую структуру кости с признаками остеоидной гиперплазии (полная аналогия с рахитом), либо поражение метафизов уже сформировавшейся кости и проявления остеомаляции. Гистологически в костной ткани обнаруживают нарушение структуры костных каналов и трабекул, пролиферацию хряща, чередование усиленного образования остеоидной ткани с участками остеопороза.

Дифференциальный диагнозвитамин-D-резистентного рахита и других Р. б. представлен в таблице. Кроме того, дифференциальный диагноз проводят с рядом заболеваний наследственного и приобретенного характера — болезнью Бланта (при которой основным признаком является нарастающая варусная деформация большеберцовой кости как при отсутствии изменений в других отделах костно-суставной системы, так и метаболических расстройств с системными остеодисплазиями — фиброзной остеодисплазией, остеогенезом несовершенным, мраморной болезнью, Педжета болезнью и др.

Лечениевитамин-D-резистентного рахита как и других Р. б., должно быть комплексным. Оно направлено на коррекцию метаболических расстройств, профилактику осложнений и предупреждение инвалидизации ребенка. Показаниями для лекарственной терапии служат: активный процесс в костной ткани (по ренгенологическим данным), повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышенная экскреция фосфатов с мочой, подготовка больных к хирургической коррекции. Основными препаратами в терапии витамин-D-резистентного рахита являются витамин и его метаболиты. Начальные дозы витамина D составляют 10 000 — 15 000 ЕД в сутки. Их увеличивают под контролем показателей кальция и фосфора в сыворотке крови и моче, активности щелочной фосфатазы крови, исследования уровня которых должно проводиться каждые 10-14 дней. Максимальные суточные дозы витамина D в зависимости от клинико-биохимических вариантов болезни составляют: при первом варианте 85 000-100 000 ЕД, при втором 150 000-200 000 ЕД, при третьем — 200 000-300 000 ЕД. При четвертом варианте болезни назначение витамина D противопоказано. Из метаболитов витамина D используют оксидевит в суточной дозе 0,25-3 мкг, при применении которого необходим особенно строгий контроль за уровнем кальция в крови (определяется 1 раз в 7-10 дней). В амбулаторных условиях исследуют мочу на содержание кальция путем постановки реакции Сульковича. Противопоказаниями для консервативной терапии витамином D и его метаболитами являются индивидуальная непереносимость препаратов, выраженная гиперкальциурия (более 4 ммоль/сут.), отсутствие активного процесса в костной ткани по данным лабораторных и рентгенологических исследований. В комплекс лечения витамин-D-резистентного рахита включают препараты кальция: глюконат кальция или хлорид кальция по 1,5-2 г в сутки) и фосфора (фитин 1-1,5 г в сутки, глицерофосфат кальция 0,5-1 г в сутки). Для улучшения процессов всасывания кальция и фосфора в кишечнике рекомендуют длительное (5-6 мес.) применение концентрированных цитратных смесей (например, лимонная кислота 24 г, цитрат натрия 48 г и дистиллированная вода 500 мл) по 20-50 мл в сутки. В активной фазе болезни при наличии болей в костях и суставах показан постельный режим продолжительностью до 2 нед. В период клинико-лабораторной ремиссии и наблюдения больных в амбулаторных условиях ограничивают физические нагрузки, занятия физическими упражнениями и лечебный массаж проводят по специальной щадящей программе, назначают соляно-хвойные ванны, осуществляют санаторно-курортное лечение.

Показателями эффективности консервативной терапии являются улучшение общего состояния больных, увеличение темпов роста детей, нормализация или значительное улучшение показателей фосфорно-кальциевого обмена, снижение активности щелочной фосфатазы крови и положительная динамика структурных изменений костной ткани (по данным рентгенологического исследования).

Хирургическое лечениевитамин-D-резистентного рахита сводится к корригирующим остеотомиям костей голеней или бедренных костей с последующей иммобилизацией повязкой или дистракционно-компрессионным аппаратом. Обязательным условием для проведения хирургического лечения служит достижение стойкой клинико-биохимической ремиссии в течение не менее 2 лет.

источник

Витамин Д-резистентный рахит

Витамин D-резистентный рахит (фосфат-диабет; семейный гипофосфатемический рахит; синдром Олбрайта — Баттлера — Блюмберга) — это наследственное рахитоподобное заболевание, имеющее доминантный сцепленный с Х-хромосомой тип наследования. В структуре рахитоподобных заболеваний занимает наибольший удельный вес. В детской популяции встречается приблизительно 1:25000.

Этиология и патогенез

Первичный биохимический дефект при витамин D-резистентном рахите неизвестен. Можно выделить четыре гипотезы патогенеза, авторы которых связывают развитие витамин Д-резистентного рахита:

  1. с первичным дефектом кишечника;
  2. с избирательным дефектом почечных канальцев (первичная тубулопатия);
  3. с сочетанным поражением почек и кишечника;
  4. с нарушением метаболизма витамина D.

Однако ни одна из гипотез в отдельности не в состоянии объяснить полностью те клинико-биохимические изменения, которые наблюдаются при этом заболевании. П. В. Новиков (1982) выделяет четыре клинико-биохимических варианта фосфатдиабета, при которых наблюдается либо сочетанный дефект почечных канальцев и кишечника (первый вариант), либо преимущественный дефект почек (второй вариант) или кишечника (третий вариант).

У ряда больных наблюдается гиперчувствительность к витамину D (четвертый вариант). Эти результаты позволили подойти к патогенетически целенаправленной и дифференцированной терапии каждого из вариантов болезни.

Симптомы витамина Д-резистентного рахита у детей

Витамин Д-резистентный рахит может широко варьировать от форм, при которых единственным симптомом является гипофосфатемия, до форм, при которых гипофосфатемия сопровождается тяжелыми костными нарушениями.

  • У большинства (в 2/з случаев) детей, больных фосфатдиабетом, изменения скелета выявляются на 2-м году жизни. Однако описаны раннее начало болезни (на первом году жизни) и поздняя манифестация костных изменений — в 7—11-летнем возрасте.
  • Изменения скелета касаются главным образом нижних конечностей по типу варусных деформаций значительной степени выраженности.
  • Реже варусно-вальгусного типа. Искривления затрагивают кости голеней и бедренные кости, следствием чего является возникновение характерной «утиной» походки.
  • Масса тела детей при фосфат-диабете соответствует возрастной норме или даже превышает ее.
  • Умственное развитие, как правило, не страдает.
  • Среди костной системы в меньшей степени поражаются грудная клетка (с развитием «рахитических четок»), верхние конечности и тазовые кости.
  • Однако почти у всех больных обнаруживают утолщения дистальных отделов трубчатых костей предплечий («рахитические браслетки») и деформации черепа.
  • Характерная для обычного рахита мышечная гипотония при фосфат-диабете, как правило, отсутствует. У лиц, страдающих фосфат-диабетом, в юношеском возрасте наблюдается низкий рост (148—160 см).
  • Преимущественное искривление костей нижних конечностей наряду с их утолщением придает больным псевдоатлетический, приземистый вид.

Диагностика

При рентгенологических исследованиях выявляют два типа костных изменений:

  1. сходные с теми, что наблюдаются при витамин D-дефицитном рахите в виде системного остеопороза, разрыхленности метаэпифизарных отделов и кортикального уплотнения;
  2. поражение метафизов уже сформировавшейся кости с развитием остеомаляции.

Характерными биохимическими признаками фосфат-диабета являются выраженная гипофосфатемия (0,5—0,7 ммоль/л), нормальные показатели кальция в крови (2,3—2,6 ммоль/л), повышение активности щелочной фосфатазы крови в 1,5—3 раза по сравнению с нормой. Экскреция фосфатов с мочой у большинства больных повышена: клиренс фосфатов более 0,3 мл/с (при норме 0,1—0,2 мл/с), а кальция либо нормальная, либо снижена. Уровни ПТГ и кальцитонина в крови повышены или нормальные. Показатели содержания витамина D — 25(ОН)Da и l,25(OHhD3 — в сыворотке крови нормальные.

Медикаментозное лечение

При фосфат-диабете используют консервативные и хирургические методы лечения. Консервативная терапия включает использование витамина D или его активных метаболитов. Начальные дозы витамина D2 или Da составляют 20 000 ME в сутки. Повышение дозы проводят постепенно через 2—3 нед под контролем содержания фосфора и кальция в крови и моче. Если достигнуто снижение клиренса фосфатов или его нормализация (0,2—0,3 мл/с) и повышение содержания фосфора в крови, то дальнейшее повышение дозы витамина D проводить не следует.

Максимальные дозы витамина D могут достигать 300 000 ME в сутки. Из метаболитов витамина D показано применение оксидевита в дозе 0,5—1,5 мкг/сут. Можно использовать одновременно оксидевит и витамин Д. Это позволяет уменьшить дозу витамина D и добиться положительного эффекта. В комплекс лечения включают фосфаты: фитин 0,75—1,5 г/сут в зависимости от возраста, неорганические соединения фосфора, например смесь Олбрайта (45 г двузамещенного фосфата натрия + 18,2 г однозамещенного фосфата натрия и 950 мл дистиллированной воды) 80 мл раствора в сутки в 5—6 приемов, глицерофосфат 0,5—1,5 г в сутки. Наряду с этим показано применение витаминов А, Е, группы В.

Наличие тяжелых изменений костной системы служит показанием к хирургическому лечению. Непременным условием для хирургической коррекции костных деформаций является стойкая клинико-лабораторная ремиссия заболевания (в течение не менее 1,5—2 лет).

источник