Метаболизм витамина в12 и фолатов и их роль в кроветворении
Кобальтсодержащий витамин В12 (кобаламин)содержится в продуктах питания животного происхождения, богатых белком – мясе, яйцах, сыре, молоке, особенно много его в печени и почках.
После освобождения от пищевого белка витамин В12связывается сR-белком слюны, а затем соединяется свнутренним фактором Касла (гастромукопротеином)– белком, секретируемым париетальными клетками слизистой оболочки желудка. Образовавшийся комплекс абсорбируется через специфические рецепторы подвздошной кишки, количество которых лимитирует скорость поступления кобаламина в организм. В кровотоке витамин В12переносится специализированными транспортными белкамитранскобаламинами. Конечными этапами переноса кобаламина являются гемсинтезирующие клетки костного мозга и печени.
Главным депо витамина В12является печень, в 1 г которой содержится 1 мкг кобаламина. Суточная потребность в нем для взрослого человека составляет 5-7 мкг. Выделяется из организма витамин В12с желчью, его потеря происходит с калом. За сутки теряется 0,1% от всего количества депонированного витамина. Доказано существование кишечно-печеночной циркуляции кобаламина, при этом около 75% выделяемого с желчью витамина вновь реабсорбируется, чем объясняется развитие В12ДА через 1-3 года после полного прекращения поступления его в организм.
Фолатышироко распространены в пищевых продуктах животного и растительного происхождения, они содержатся в печени, дрожжах, мясе, шпинате, шоколаде, сырых овощах и фруктах. Более 50% фолиевой кислоты может разрушаться в процессе тепловой кулинарной обработке пищи, чем объясняется ее дефицит у лиц, потребляющих вареные продукты. Запасфолиевой кислотыу человека составляет 5-20 мг. Суточная потребность в ней – 50-100 мкг.
Фолиевая кислота всасывается в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки. Способность кишечника всасывать фолаты превышает суточную потребность в них. В плазме крови они связываются с различными белками (2-макроглобулином, альбумином) и транспортируется в печень, где депонируются в виде полиглутаматов, небольшое количество экскретируется с мочой. Запасы фолиевой кислоты истощаются уже через 3-4 месяца после прекращения поступления фолатов в организм.
Этиология и патогенез мегалобластных анемий
Наиболее частыми причинами развития дефицита витамина В12являются:
отсутствие внутреннего фактора Касла (аутоиммунный атрофический гастрит типа А, гастрэктомия);
поражение тонкого кишечника (энтерит, резекция тонкой кишки, тропическая спру, целиакия, полипоз, злокачественные новообразования, синдром Имерслунд-Гресбека).
Недостаточное поступление с пищей:
строгая вегетарианская диета.
инвазия широким лентецом (дифиллоботриоз);
патологическая микрофлора кишечника при наличии дивертикулеза либо «слепой петли».
Наследственный дефицит транскобаламина.
Основной причиной развития дефицита витамина В12является хронический атрофический гастрит (тип А), при котором прекращается либо уменьшается синтез внутреннего фактора в результате аутоиммунного поражения железистых структур слизистой оболочки желудка. Иммунные механизмы могут играть ведущую роль в развитии В12ДА у лиц молодого возраста. Нередко она сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями (зоб Хашимото, гемолитическая анемия).
Существенное значение для развития дефицита витамина В12имеетнаследственная предрасположенность, 20-30% больных имеют родственников с В12ДА.
Причиной развития В12ДА может бытьконкурентное потребление кобаламина в кишечнике патогенной микрофлорой и паразитами, использующими его для синтеза ДНК бактерий.
Причинами развития дефицита фолиевой кислотыв организме могут быть:
1. Снижение содержания в пище:
алкоголизм, голодание, «бутербродный» рацион питания;
длительная кулинарная обработка пищи.
хронический энтерит, резекция тонкой кишки, диабетическая энтеропатия, тропическая и нетропическая спру;
недоношенные дети, находящиеся на искусственном вскармливании.
гемолитические анемии, лейкозы, злокачественные новообразования, туберкулез, эксфолиативный дерматит, гипертиреоз.
4. Уменьшение запасов в печени:
алкоголизм, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома.
5. Прием лекарственных препаратов:
Процессы всасывания в пищеварительном тракте и поступления фолатов в организм часто нарушены при алкоголизме, поскольку в этом случае, как правило, имеет место недостаточное поступление продуктов растительного и животного происхождения. Кроме того, алкоголь нарушает метаболизм фолатов. Аналогичная ситуация развиваетсяу малообеспеченных категорий населения, особенно, у престарелых лиц.
Повышение потребности в фолатах формируется в период интенсивного ростав детском и юношеском возрасте, а также при беременности.
ФДА могут формироваться при приеме лекарственных препаратов, разными механизмами воздействующих на метаболизм фолатов и синтез ДНК. К их числу относятся ингибиторы синтеза ДНК прямого действия (азатиоприн, 6-меркаптопурин, 5-фторурацил, цитозинарабинозид, гидроксикарбамид, прокарбазин), антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат, триметоприм, триамтерен), закись азота, противосудорожные средства (фенитоин, примидон, фенобарбитал).
Патогенез МБАобусловлен дефицитом витамина В12и фолатов в организме, когда нарушаются метаболические процессы, в которых они принимают участие (Рис. 2).
Витамин В12в организме участвует в процессесинтеза нуклеиновых кислот. При дефиците его замедляется синтез ДНК во всех ядросодержащих клетках, в первую очередь, гемопоэтических, которые обладают наиболее высокой пролиферативной активностью, что ведет к формированию МБА. Кроме того, дефицит кобаламина сопровождается нарушениемсинтеза и распада жирных кислот в нервной тканис накоплением токсичных для нервной системы пропионовой и метилмалоновой кислот, приводящих к поражению задних и боковых столбов спинного мозга, а также к нарушению образования миелина с повреждением аксонов.
Фолаты, как и витамин В12, занимают ключевое положение во многих видах клеточного метаболизма, включаясинтез аминокислот, нуклеиновых кислот и пуриновых оснований, необходимых для образования ДНК в активно пролиферирующих клетках.
Метаболические процессы с участием кобаламина и фолатов тесно связаны между собой. Проникновение фолатов в клетку является витамин В12-зависимым процессом. При дефиците кобаламина расстраивается и метаболизм фолиевой кислоты с нарушением синтеза ДНК и появлением мегалобластического кроветворения, при этом
Витамин В12: Здоровая нервная система, надпочечники, метаболизм
Витамин В12 или кобаламин незаменимый и очень важный для здоровья человека компонент, он поступает в организм только с продуктами питания, поэтому так важно следить за его уровнем.
Витамин В12 мы получаем из продуктов животного происхождения, таких как мясо, яйца и молоко. Но и в другие продукты его искусственно добавляют. Как показывает последние исследования, этот компонент очень важен для нормального самочувствия и даже оказывает сильнейшее влияние на развитие плода во время беременности.
Недостаток витамина у женщин в период вынашивания ребенка создает потенциальную угрозу для ребенка в будущем: диабет 2 типа и другие метаболитические нарушения.
Полезные качества витамина В12 и проблемы его недостатка
К наиболее явным симптомам недостатка этого витамина относятся: нарушение памяти, затрудненное дыхание, пожелтение кожи, ухудшение кровообращения и перепады настроения. Симптомы не являются критическими, поэтому мы редко обращаем на них внимание, но недостаток витамина провоцирует упадок сил и приводит к развитию анемии, влияет на общее эмоциональное состояние. Витамин B12 участвует в обменных процессах, кроветворении, входит в состав гормонов надпочечников и поддерживает многие другие функции.
Витамин важен не только для хорошего самочувствия, но и выполняет ряд важных функций:
• стабилизирует работу надпочечников;
• активизирует процесс метаболизма;
• способствует усвоению железа;
• улучшает репродуктивные функции организма;
• поддерживает функционирование нервной системы;
• повышает количество красных кровяных телец;
• способствует улучшению кровообращения.
Сколько его нужно?
Существует установленная норма витамина В12, которая необходима для нормальной работы организма.
- Детям от 14 лет и старше рекомендуется употреблять 2,4 микрограмма витамина с последующим увеличением дозы.
- Беременные женщины могут начать прием важного витамина с дозы в 2,6 микрограмм, а кормящим матерям лучше увеличить норму до 2,8 микрограмм.
Главная польза этого вещества в том, что он участвует в процессе образования ДНК, кроветворении и является частью нервных волокон.
Сложность дозировки заключается в том, что каждый организм имеет индивидуальные особенности и часто рекомендуемой дозы недостаточно для восполнения запасов в теле. Некоторые люди плохо усваивают витамин, а вот у других проблем с этим процессом нет, так что даже следование установленной дозировке не является гарантией получения нужного количества витамина, особенно среди пожилых людей. Несколько проведенных исследований определили, что примерно 20% людей старше 50 находятся на грани нехватки витамина B12, а 3% испытывают его серьезный дефицит.
Бояться передозировки не стоит, это вещество водорастворимое, поэтому больше чем нужно, организм не возьмет.
Исследования дефицита витамина В12
Самое крупное исследование дефицита было проведено в Великобритании, в изучении участвовало около 90 человек. Доктора сравнивали образцы крови матерей и новорожденных для выявления общих признаков. После проведения всех тестов было выявлено высокое содержание лептина у детей, которые испытывали дефицит витамина В12. В будущем такая ситуация приводит к развитию диабета и проблемам с лишним весом.
Ученые пришли к заключению, что дефицит у матерей в период вынашивания плода приводит к неправильному формированию механизма выработки лептина у детей. По общим показателям дефицит витамина выражался в избыточной массе у матерей, а вот дети, наоборот, рождались со сниженным весом.
Лептин по другому называют гормоном сытости, который помогает нам понять, что мы сыты. Повышенный уровень этого гормона приводит к тому, что человек постоянно испытывает чувство голода, что и приводит к набиранию массы тела. При этом вы не только увеличиваетесь в габаритах, но и попадает в группу риска. Переедание и повышенный уровень лептина развивает устойчивость к инсулину, что впоследствии станет причиной развития диабета 2 типа.
Как выявить дефицит витамина В12
Низкий уровень витамина В12 выражается не только общим чувством усталости, но и имеет несколько довольно ярких симптомов:
• онемение и покалывание в конечностях, которое возникает по причине повреждения нервных окончаний;
• пожелтение кожи, что является показателем низкого содержания красных кровяных телец;
• раздутый язык, чувствительность которого снижается в разы;
• головокружения и неуравновешенность;
• потеря памяти и размытое зрение.
Недостаток витамина В 12 влияет на выработку серотонина и допамина, поэтому человек может испытывать депрессию и тревожность. Если не восстановить нужный уровень важного компонента, то придется столкнуться с более серьезными заболеваниями. Дисфункция нервной системы выражается в развитии бреда, появлении галлюцинаций и даже паранойе.
Что вызывает недостаток витамина В12
Несмотря на то, что механизм получения питательных веществ у каждого человека разный, существует несколько факторов, которые снижают уровень витамина В 12 в организме:
• вегетарианство, так как этот витамин содержится в продуктах животного происхождения;
• алкоголизм разрушает печень, в которой содержатся запасы витамина;
• аутоиммунные заболевания препятствуют нормальному усваиванию питательных веществ;
• большое количество потребляемого кофе;
• постоянный контакт с закисью азота;
• старость;
• прием антацидов, метаформина, ингибиторы.
Если вы относитесь к указанным группам риска, то стоит пройти курс лечения витаминами в виде стандартных пищевых добавок или же уколов. При этом увеличить употребление в пищу продуктов, богатых витамином. Даже вегетарианцам найдется что выбрать: пищевые дрожжи или кокосовое молоко и масло. опубликовано econet.ru .
P.S. И помните, всего лишь изменяя свое потребление — мы вместе изменяем мир! © econet
Понравилась статья? Напишите свое мнение в комментариях.
Подпишитесь на наш ФБ:
Витамин В12 (кобаламин, антианемический)
Источники
Из пищевых продуктов витамин содержат только животные продукты: печень, рыба, почки, мясо. Также он синтезируется кишечной микрофлорой, однако не доказана возможность всасывания витамина в нижних отделах ЖКТ.
Суточная потребность
Строение
Содержит 4 пиррольных кольца, ион кобальта (с валентностью от Co 3+ до Co 6+ ), группу CN – . В организме при синтезе коферментных форм цианидная группа CN – заменяется метильной или 5′-дезоксиаденозильной.
Метаболизм
Для всасывания в кишечнике необходим внутренний фактор Касла – гликопротеин, синтезируемый обкладочными клетками желудка. В крови витамин транспортируется в виде гидроксикобаламина специфическими транспортными белками (α- и β-глобулинами).
Биохимические функции
Витамин В12 участвует в двух видах реакций – реакции изомеризации и метилирования.
1. Основой изомеризующего действия витамина В12 является возможность способствовать переносу атома водорода на атом углерода в обмен на какую-либо группу.
Общая схема реакции изомеризации
Эта функция имеет значение в процессе окисления остатков жирных кислот с нечетным числом атомов углерода, на последних реакциях утилизации углеродного скелета валина, лейцина, изолейцина, треонина, метионина, боковой цепи холестерола. В результате этих реакций образуется метилмалонил-SКоА, который при участии витамина В12 превращается в сукцинил-SКоА и в дальнейшем сгорает в цикле трикарбоновых кислот.
Пример реакции изомеризации с участием витамина В12
Метилмалонил-SKoA образуется из пропионил-SКоА в реакции карбоксилирования при участии витамина Н (биотина). Пропионил-SKoA, в свою очередь, образуется в реакциях окисления указанных выше аминокислот.
Накопление метилмалоната является абсолютным диагностическим признаком дефицита витамина В12.
2. Участие в трансметилировании аминокислоты гомоцистеина при синтезе метионина. Метионин в дальнейшем активируется и используется для синтеза адреналина, креатина, карнитина, холина, фосфатидилхолина и др.
Пример реакции метилирования с участием витамина В12
(показана роль метил-ТГФК как донора метильной группы для кобаламина)
Данная реакция обеспечивает удержание свободной фолиевой кислоты в клетке. При нехватке кобаламина метил-ТГФК не используется в данной реакции, легко проникает через плазматическую мембрану и выходит из клетки. Возникает внутриклеточная недостаточность фолиевой кислоты, хотя в крови ее может быть много.
Роль и место витамина В12 и фолиевой кислоты в метаболизме
Гиповитаминоз В12
Причина
Пищевая недостаточность – как правило, наблюдается у вегетарианцев. В то же время, если человек какое-то время жизни питался мясом, то запасы витамина в печени бывают настолько велики, что их хватает на несколько лет.
Однако чаще причиной гиповитаминоза В12 является не отсутствие витамина в пище, а плохое всасывание при заболеваниях желудка (атрофический и гипоацидный гастрит и недостаток внутреннего фактора Кастла) и при заболеваниях кишечника.
Также иногда встречаются аутоиммунные нарушения, при которых образуются антитела против обкладочных клеток желудка и против внутреннего фактора Касла, что препятствует всасыванию витамина. При этом развивается анемия, называемая пернициозной .
Клиническая картина
1. Макроцитарная анемия, при которой количество эритроцитов снижено в 3-4 раза. Она возникает чаще у пожилых, но может быть и у детей. Непосредственной причиной анемии является потеря фолиевой кислоты клетками при недостаточности витамина В12 и, как следствие, замедление деления клеток из-за снижения синтеза инозинмонофосфата и, соответственно пуриновых нуклеотидов, и уменьшения синтеза тимидилмонофосфата, а значит и ДНК.
Нехватка витамина В12 без гематологических нарушений поразительно широко распространена, особенно среди пожилых.
2. Неврологические нарушения:
- замедление окисления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и накопление токсичного метилмалоната вызывает жировую дистрофию нейронов и демиелинизацию нервных волокон. Это проявляется в онемении кистей, стоп, ухудшении памяти, нарушении походки, снижении кожной чувствительности, нарушении сухожильных рефлексов (ахиллов, коленный),
- недостаточный ресинтез метионина (из гомоцистеина) приводит к снижению объема реакций метилирования, в частности, уменьшается синтез нейромедиатора ацетилхолина.
Лекарственные формы
Цианокобаламин, кобамамид, оксикобаламин, метилкобаламин.
В медицине цианокобаламин используют для лечения различных хронических анемий и нормализации кроветворения, при полиневритах, рассеянном склерозе, радикулитах, для нормализации липидного обмена при жировой дистрофии печени.
Витамин проявляет анаболические свойства и используется в педиатрии для лечения новорожденных с недостаточной массой тела.
Метаболизм витамина В12
Витамин В12 (кобаламин) — входит в состав продуктов только животного происхождения: мясо, печень, молоко, яйца, сыр и другие (витамин в тканях животных является производным бактерий). Под влиянием кулинарной обработки и протеолитических ферментов желудка он высвобождается и быстро связывается с «R-binders» (транскобаламины I и III) — белками с быстрой (rapid) электрофоретической подвижностью, по сравнению с внутренним фактором; в меньшей степени витамин В12 соединяется с внутренним фактором (ВФ, фактор Касла) — гликопротеином, вырабатываемым париетальными клетками фундальной части и тела желудка. Под влиянием протеаз панкреатического сока комплекс R-витамин В,2 разрушается и высвобождается витамин В|2, который соединяется с внутренним фактором, образуя комплекс витамин В]2-ВФ. Последний днмеризуется и в подвздошной кишке связывается со специфическими рецепторами. В присутствии ионов кальция и при рН 7,0 этот комплекс расщепляется и витамин В|2 проникает в митохондрии клеток слизистой оболочки кишки. Отсюда витамин В)2 проникает в кровь, где соединяется с транспортным белком транскобаламином II (ТК II), который доставляет витамин к тканям-мишеням — гепатоцитам, гемопоэтическим клеткам и другим.
Высвобождение витамина В12 из комплекса ТКП-В12 в клетке происходит в 3 этапа:
1) связывание комплекса с рецепторами клетки;
3) лизосомальный гидролиз с высвобождением витамина.
Часть витамина В|2 в сыворотке крови связывается с кобалофилинами («R-binders») — транскобаламинами I и III. Эти В12-связывающие гликопротеины высвобождают его только в печени. При наличии большого количества витамина В12 около 1 % его может проникать в кровь путем пассивной диффузии. Метаболизм кобаламина представлен на схеме 4.
Метаболизм кобаламина в цитоплазме и локализация известных врожденных дефектов
метаболизма кобаламина (по Rosenblatt D. S., Whitehead V. M., 1999). АдоМет — S-аденозилметионин;
Коб(III)аламин, Коб(II)аламин, Коб(I)аламин — кобаламин с атомом кобальта в 3+, 2+ или 1+ окисленном состоянии; Метил-ТГФ — 5-метилтетрагидрофолат.
В скобках указана частота или количество больных с данным заболеванием.
Основным депо витамина Вр является печень, в 1 г которой содержится 1 мкг витамина В. У здоровых доношенных детей резервы витамина В|2 в печени составляют 20-25 мкг, депо резко истощается к году. Суточная потребность в витамине В|2 у ребенка грудного возраста составляет 0,1 мкг, а у взрослого — 5-7 мкг. В 100 мл женского молока содержится 0,11 мкг витамина В12.
Витамин В12 в основном выделяется с желчью, его потеря происходит также с калом; в сутки теряется 0,1 % от всего депонированного витамина. Доказано существование кишечно-печеночного кругооборота витамина В)2 — около 3/4 выделенного с желчью витамина вновь реабсорбируется. Этим объясняется развитие мегалобластной анемии через 1 -3 года после полного прекращения поступления витамина В12 в организм. Физиологические потери витамина с мочой крайне незначительны.
В плазме витамин В12 присутствует в виде коферментов — метилкобаламина и 5′-дезоксиаденозилкобаламина. Метилкобаламин необходим для обеспечения нормального кроветворения, а именно для синтеза тимидинмонофосфата, входящего в состав ДНК, и образования тетрагидрофолиевой кислоты. Нарушение образования тимидина при дефиците витамина В12 приводит к нарушению синтеза ДНК, замедлению нормальных процессов созревания гемопоэтических клеток (удлинение фазы S), что выражается в мегалобластическом кроветворении. Страдает не только эритропоэз, но также гранулоцито- и тромбоцитопоэз. Таким образом, в основе нарушения гемопоэза при дефиците витамина В12 лежит механизм задержки нормального созревания клеток. 5′-дезоксиаденозилкобаламин участвует в метаболизме метилмалоновой кислоты (промежуточного продукта метаболизма жирных кислот) в янтарную кислоту. При дефиците витамина В12 содержание в крови метилмалоновой кислоты увеличивается и она появляется в моче.
Дефицит кобаламина вызывает неврологические нарушения, обусловленные пятнистой демиелинизацией серого вещества в головном и спинном мозге и периферических нервах. Причина демиелинизации окончательно не ясна. Возможно, ингибирование метилмалонил-КоА-мутазы угнетает метаболизм жирных кислот, содержащих нечетное чиcло атомов углерода, в результате чего происходит внедрение аномальных жирных кислот в миелин. Эти аномальные кислоты были обнаружены при биопсии периферических нервов у больных дефицитом кобаламина. Появлению неврологических расстройств может способствовать дефицит метионина за счет нарушения продукции холиносодержащих фосфолипидов.
Выделяют наследственные и приобретенные формы витамин В12-дефицитной анемии.
Система метаболизма витамина в12
Молекула витамина В12 (цианкобаламин) состоит из двух частей:
а) хориновой — порфирин, в котором 4 восстановленных пирола связаны тремя мостиками метена и одной прямой связью, при этом к внешним позициям прикреплены радикалы, такие как аминоэтанол, аминопропанол и метил, в то время как в центре расположен атом кобальта, с которым связана группировка циан (свреху) и нуклеотидная часть (под хориновым планом);
б) нуклеотидной, в состав которой входят 5,6-диметилбензимидазол (а), рибоз (b) и фосфат (с) (которая осуществляет связь с пропионовым радикалом пирола D). Заменой связанных с кобальтом радикалов образуются различные производные (естественные и синтетические); при этом коферментной активностью обладают лишь высокозаменяемые произволные, в которых группа —С—N заменяется радикалом 5′-дезоксиаденозил или метил.
В качестве кофермента 5′-дезоксиадеознилкобаламин является межмолекулярным (реакция восстановления) или внутримолекулярным (реакция изомеризации) переносчиком водорода. Был обнаружен целый ряд реакций подобного типа, однако из них, у млекопитающих и человека, доказано наличие лишь реакции изомеризации метил-малонил-СоА в сукцинил-СоА в процессе метаболизма пропионовой кислоты (Silber и Moldow).
Реакцию восстановления рибонуклеотидов в дезоксирибонкулеотиды, обнаруженную в отдельных микроорганизмах, посредством которой можно было бы объяснить мегалобластоз за счет дефицита BJ2 независимым от метаболизма фолатов путем, еще не удалось доказать у человека (тем не менее добавление тимидина может преобразовать мегалобласты в нормобласты только при недостатке фолиевой кислоты; исключаются случаи дефицита витамина В12).
В бактериях метилкобаламин участвует в различных реакциях синтезирования, выполняя роль переносчика радикала метил. У человека доказано наличие лишь реакции метилирования гомоцистеина (в одном из путей синтезирования метионина). Поскольку источником группы метил является метилтетрагидрофолат, эта реакция составляет одновременно путь к «регенерации» тетрагидрофолиевой кислоты (FH4) из метил-тетрагидрофолиевой кислоты, что служит признанным в настоящее время объяснением мегалобластоза за счет дефицита витамина В12.
При этом теория «капкан метилфолата» (Nixon и Bertino) составляет другое последствие дефицита витамина В12, заключающееся в недостаточной задержке клетками метилтетрагидрофолиевой кислоты (Тисман и Герберт).
Дозировка витамина В12 осуществляется бактериологическими методами, при этом применяется либо фотометрическое измерение роста численного показателя отдельных микроорганизмов, находящихся в зависимости от этого витамина (Lactobacillus leishmanii, Euglena gracilis и пр.), когда вступают в контакт с материалом реакции, либо метод радиоактивных изотопов.
Кругооборот витамина В12 в организме человека
Витамин В12 синтезируется отдельными микроорганизмами, находящимися в почве, воде, на кормовых растениях или в пищеварительном тракте животных, далее витамин поступает в ткани (в частности в железы, печень, мышцы, также, яйца, в меньшей мере в молоко), которые составляют основной источник для человека.
Из 5—30 мкг среднесуточного подвоза с пищей поглощаются лишь 1—5 мкг, остальное количество выделяется с испражнениями. За сутки теряются примерно 2,5 мкг витамина В12 (Hellmuth), составляющие, следовательно, суточную потребность. Его передача плоду, в период беременности, различные гиперметаболические состояния, в период роста и пр. увеличивают потребность.
Поглощение витамина В12 обусловлено наличием внутреннего фактора (ВФ), который связывает находящийся в пищевых продуктах витамин В12 и затем переносит его к кишечным рецепторам.
Схематическое изображение синтеза коферментов и их метаболической активности.
Приводятся два последовательных восстановительных процесса гидроксокобаламина (1), (2), образование 5′-дезоксиаденозил-В12 (3) и его участие в метаболизме пропионовой кислоты (4); образование метип-В12 (5), его «каталитическая» функция в переносе группы — СН3 от метил-FH4 к гомоцистеину (пусковая роль s-аденозилметионина в реакции и «регенерации’» кофермента), также взаимосвязь с метаболизмом фолатов (6) и серных аминокислот (7).
Внутренний фактор это, по существу, гликопротеид, который, у человека, выделяется пристеночными клетками слизистой оболочки дна желудка. Этот фактор отличается свойством осуществлять специфическую связь (при кислом рН) того небольшого количества В12, которое выделяется в результате пептического пищеварения.
Далее, при нейтральном рН и наличии Са2+ комплекс ВФ-В12 закрепляется на специальных рецепторах слизистой оболочки подвздошной кишки, где витамин диссоциируется а затем, с помощью еще не выведенного механизма, переходит в воротновенную кровь (Састле).
При введении большого количества витамина В12 его поглощение осуществляется путем пассивной диффузии (с быстрым поступлением в кровь) в размере примерно 1% назначенной дозы (Hellmuth).
Перенос с плазмой витамина В12 осуществляется посредством транскобаламина (прежде называемого транскобаламин II), связывающего поглощаемый из кишечника и частично эндогенный витамин В12, равно как кобалофилина (современное название «белков вида Р », включающих транскобаламин I и III), переносящего наибольшую часть эндогенного витамина В12. При хронической гранулоцитной лейкемии, а иногда и гепатомах показатель кобалофилина значительно растет. Недавно был выявлен внутриклеточный белок, связывающий кобаламин (Stenman).
Нормальная концентрация витамина В12 в плазме колеблется от 200 до 900 пг/мл.
Запасы витамина В12 в организме взрослого человека составляют примерно 2000—5000 мкг, причем в основном он сохраняется в печени (примерно 1000 мкг) и в меньшей мере в почках; мышцы содержат примерно 3000 мкг этого витамина.
Витамин В12 выделяется с мочой в незначительном количестве (примерно (0,25 мкг/сутки). Видимо его выделение через кишечник составляет основную причину потерь (доказано наличие кишечно-печеночного кругооборота с повторным поглощением примерно 3/4 выделяемого с желчью витамина В12), к этому следует добавить выпадение клеток желудочно-кишечного эпителия, выделения пищеварительной системы и пр.
Система метаболизма витамина в12
Описание наследственных нарушений каждого этапа метаболизма витамина В12 (кобаламина) в новом свете представило патогенез дефицита кобаламина и фолата (Hall, 1990). Клинические проявления приблизительно одинаковы при всех врожденных нарушениях метаболизма кобаламина, за исключением изолированного дефицита аденозилкобаламина, проявления которого идентичны симптомам метилмалоновой ацидурии (Rosenblatt и Whitehead, 1999; Surtees, 2001; Whitehead, 2006).
а) Биохимические изменения. Понятие «кобаламин» объединяет группу веществ, выполняющих функцию коферментов в двух клеточных реакциях человека: образовании метионина из гомоцистеина с метилкобаламином в качестве кофермента и превращении метилмалонил-кофермента А в сукцинил-кофермент А с аденозилкобаламином в качестве кофермента. Кобаламин, поступающий с пищей, преимущественно с животными белками, абсорбируется с помощью фактора Касла, затем поступает в кровоток в комплексе с транскобаламином-II после захвата клетками с помощью специфического поверхностного рецептора.
Внутри клетки кобаламин подвергается серии модификаций в результате которых образуется метилкобаламин и аденозилкобаламин. Дефицит кобаламина может быть классифицирован на четыре группы: дети, рожденные матерями с дефицитом кобаламина, дефицит системы абсорбции кобаламина, дефект транспорта витамина и нарушения внутриклеточной утилизации. Четвертая группа соответствует ряду дополнительных групп, обозначаемых от CblA до CblH, каждая из которых связана с специфическим ферментным блоком внутриклеточного метаболизма. В зависимости от участка ферментного дефекта, у пациентов отмечается метилмалоновая ацидурия или гомоцистинурия или их сочетание.
Уровень кобаламина в плазме остается нормальным при всех, за исключением одного (CblF), внутриклеточных дефектах метаболизма кобаламина, а также при дефекте транскобаламина II. С другой стороны, при врожденном гиповитаминозе и дефектах абсорбции отмечается низкий уровень кобаламина в плазме.
Дефицит транскобаламина II (1), кобаламина F (2) и кобаламина С или кобаламина D (3) приводят к нарушению синтеза кофакторов аденозил- и метил-кобаламина, в результате чего возникает комбинированная метилмалоновая ацидурия и гомоцистинурия в сочетании с гипометионинемией. Дефицит кобаламина А (4) и кобаламина В (5) приводят к нарушению синтеза только аденозил-кобаламина, в результате чего возникает изолированная метилмалоновая ацидурия. Дефицит кобаламина Е (6) и кобаламина G (7) приводит к нарушению синтеза только метил-кобаламина, в результате чего возникает гомоцистинурия и гипометионинемия (дефицит кобаламина А, В, С, D, Е, F и G является различными дополнительными группами метилмалоновой ацидурии: см. текст).
б) Генетические изменения. Все нарушения внутриклеточного метаболизма кобаламина наследуются аутосомно- рецессивным путем. Пренатальная диагностика может проводиться путем исследования амниотической жидкости и органических кислот. Дальнейшее подтверждение диагноза проводится на основании измерения количества определенных ферментов в культуре хорионических ворсин или с помощью молекулярного анализа, когда известно о наличии у пациента обеих мутаций (Morel et al., 2005).
в) Патофизиология. Многие неврологические, гематологические и биохимические проявления типичны для приобретенного дефицита кобаламина и фолата, врожденных дефектов абсорбции или транспорта кобаламина и фолата и внутриклеточных нарушений метаболизма кобаламина и фолата. Все виды нарушений приводят к дефициту метионинсинтетазы, играющей ключевую роль в патогенезе нарушений метаболизма кобаламина и фолата (Hall, 1990; Weir и Scott, 1995). Дефицит метионинсинтетазы обладает несколькими предположительными вторичными эффектами, включающими накопление метилтетрагидрофолата (СН3ТГФ) (теория фолатной ловушки), что препятствует ее участию в синтезе кофермента фолата, который необходим для синтеза ДНК и гемопоэза.
Дефицит метионинсинтетазы также приводит к нарушению синтеза метионина и аденозилметионина, который является основным донором метиловых остатков для метилирования многих субстратов, таких как нейротрансмиттеры, основный белок миелина и фосфолипиды плазматических мембран. Считается, что данное нарушение метилирования является причиной подострой сочетанной дегенерации спинного мозга, описанного как при приобретенном, так и врожденном дефекте. Другие факторы могут нарушать структуру и функцию центральной нервной системы при приобретенном и врожденном нарушении метаболизма кобаламина, например, токсическое действие накопленного гомоцистеина может стать причиной сосудистых повреждений и тромбоэмболии, и накопления метилмалонил-кофермента А и пропионил-кофермента А в связи с нарушением активности мутазы.
1. Врожденный дефицит витамина В12. Дефицит кобаламина у детей на грудном вскармливании у матерей с субклинической пернициозной анемией или находящихся на строгой вегетарианской диете без достаточного поступления витамина В12 может привести к неврологическому регрессу, аномальным движениям и коме в сочетании с мегалобластной анемией. Введение витамина В12 приводит к быстрому улучшению неврологического статуса, но сохраняется задержка дальнейшего развития (Gutierrez-Aguilar et al., 2005).
2. Дефицит абсорбции и транспорта кобаламина. Нарушения абсорбции и транспорта кобаламина являются причиной синдрома дефицита кобаламина, характеризующегося прогрессирующим течением с началом в возрасте от 1 месяца до нескольких лет. Обычно первые симптомы связаны с желудочно-кишечным трактом, а также включают плохую прибавку в весе, мышечную слабость, вялость и мегалобластную анемию. Несколько месяцев спустя развиваются периферическая нейропатия, миелопатия и энцефалопатия с заметной отсрочкой развития. Нарушения абсорбции связаны с дефицитом фактора Касла или дефектом кубилинамниотического комплекса, который действует в качестве рецептора комплекса IF-кубилин (синдром Имеслунда-Гресбека) (Fyfe et al., 2004).
Дефект транспорта связан с дефицитом транскобаламина II, дефицит которого даже при лечении, может привести к тяжелым неврологическим нарушениям (Monagle и Tauro, 1995).
3. Нарушение внутриклеточного метаболизма. Внутриклеточный дефицит кобаламина, нарушающий синтез только метилкобаламина (кобаламин E/G/F) или метил- и аденозилкобаламина (кобаламин С/D) отмечается при трех основных типах заболевания. Чаще всего встречается тяжелая форма заболевания с началом в раннем возрасте, описанная у новорожденных и младенцев в возрасте до 3-х месяцев. Симптомы включают прогрессирующую сонливость, гипотонию, аномальные движения и/или припадки в сочетании с панцитопенией и мегалобластной анемией. У некоторых пациентов также отмечается полиорганная недостаточность, включающая почечную недостаточность с гемолитическим уремическим синдромом, кардиомиопатию и интерстициальную пневмонию. Поражение сетчатки с гранулярной депигментацией макулы и дальнейшим периферическим пигментным ретинитом часто является ранним признаком дефицита кобаламина С. Сообщающаяся гидроцефалия может быть дальнейшим осложнением.
У небольшого количества пациентов заболевание проявляется в детском возрасте в виде прогрессирующей неврологической деградации, микроцефалии, эпизодических припадков и мегалобластной анемии, которая обычно является основанием для постановки диагноза. При отсутствии лечения острая неврологическая деградация может сочетаться с признаками и симптомами, напоминающими подострую дегенерацию спинного мозга. В редких случаях развития заболевания у подростков и взрослых, отмечалась сходная подострая дегенерация спинного мозга, которой предшествовала острая деградация интеллектуальных функций и иногда поведенческие нарушения. Среди пациентов старшего возраста мегалобластная анемия может быть едва заметной, а пограничный макроцитоз следует рассматривать особенно тщательно (Ogier de Baulny et al., 1998; Roze et al., 2003). Fla KT и MPT выявляется атрофия мозга и/или демиелинизация (Rossi et al., 2001).
д) Лечение нарушения обмена витамина В12. Следует систематически исследовать чувствительность к поддерживающей терапии витамином В12. В зависимости от имеющегося дефекта выбирается использование парентерального или перорального пути введения, фармакологических или минимальных доз и гидроксикобаламина или естественных субстратов кобаламина (метил-, аденозилкобаламина). При нарушении транспорта и внутриклеточных дефектах может потребоваться пополнение запасов метионина путем перорального введения бетаина или дополнительного применения метионина. На основании метаболического пути бетаина предполагается, что дополнительное применение фолиевой кислоты может быть полезным при длительном лечении бетаином. В связи с тем, что эндогенный синтез карнитина зависит от метионина, при состояниях, сопровождающихся нарушением синтеза метионина, может быть эффективно поддерживающее применение карнитина. Логично соблюдение диеты с нормальным содержанием белка и отказ от повышенного потребления белка (Ogier de Baulny et al., 1998).
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 14.12.2018