Внекостные эффекты витамина D (обзор литературы)
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
В последние десятилетия в мире проведены многочисленные клинические исследования по всестороннему изучению эффектов витамина D. Многие из них доказывают роль витамина D в снижении риска развития ряда заболеваний. Популяционные эпидемиологические исследования показали высокую распространенность дефицита витамина D у лиц разных возрастных групп в отдельных странах. Установлена необходимость своевременного выявления дефицита витамина D и его коррекции в целях снижения риска развития многих заболеваний. В настоящее время изучены физиология и метаболизм, получены доказательства его влияния на органы и системы. Исследована роль витамина D в процессах старения, развитии опухолей и атеросклероза, состоянии иммунитета, экспрессии генов.
В обзоре обобщены данные об уровне витамина D в популяции, о влиянии на него ожирения, показана патогенетическая роль дефицита витамина D в развитии кардиоваскулярных расстройств и нарушении углеводного обмена. Результаты обобщенных клинических исследований дают более полное представление о протективной роли витамина D при различных патологиях.
Ключевые слова: витамин D, дефицит витамина D, 1,25(OH)2D3, 25(OH)D, кальций, рецепторы витамина D, холекальциферол, кальцитриол, паратиреоидный гормон.
Для цитирования: Древаль А.В., Крюкова И.В., Барсуков И.А., Тевосян Л.Х. Внекостные эффекты витамина D (обзор литературы) // РМЖ. 2017. №1. С. 53-56
Extra-osseous effects of vitamin D (a review)
Dreval’ A.V., Kryukova I.V., Barsukov I.A., Tevosyan L.Kh.
M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow
In the last decades, a myriad of comprehensive clinical studies on vitamin D effects were performed worldwide. Many of these studies illustrate the role of vitamin D in reducing the risk of various disorders. Population epidemiological studies demonstrated high rate of vitamin D deficiency in various age groups of certain countries. Early diagnosis and treatment of vitamin D deficiency may reduce the risk of many disorders. At present, we are familiar with the physiology, metabolism, and bone effects of vitamin D as well as its impact on human organs and systems. According to several authors, vitamin D affects ageing, tumorigenesis, atherosclerosis, immune responses, and gene expression.
The paper summarizes the results of clinical studies on vitamin D levels in the population and the influence of obesity on vitamin D levels. Pathogenic role of vitamin D deficiency in cardiovascular and carbohydrate metabolism disorders is illustrated. The results of summarized clinical studies give an idea of protective role of vitamin D in various conditions.
Key words: vitamin D, vitamin D deficiency, 1,25(OH)2D3, 25(OH)D, calcium, vitamin D receptors, cholecalciferol, calcitriol, parathyroid hormone.
For citation: Dreval’ A.V., Kryukova I.V., Barsukov I.A., Tevosyan L.Kh. Extra-osseous effects of vitamin D (a review) // RMJ. 2017. № 1. P. 53–56.
Обзор посвящен внекостным эффектам витамина D
Физиология витамина D
Уровень витамина D в популяции
Влияние витамина D на сердечно-сосудистую систему
Известно, что ведущей причиной смертности являются ССЗ. Эпидемиологическими исследованиями установлено, что низкие показатели 25(ОН)D связаны с ССЗ [10]. Роль устранения дефицита витамина D в снижении заболеваемости ССЗ и смертности является спорной. Ряд исследований [11, 12] демонстрируют отсутствие статистически значимого снижения смертности от инфаркта и инсульта, другие показывают, что добавки витамина D значительно снижают смертность [13]. Так, ученые из Копенгагенского университета провели наблюдательное исследование в 2004–2011 гг. с участием 247 574 датчан [14] с целью определить взаимосвязь между уровнем 25(ОН)D и смертностью от ССЗ (инсульта, острого инфаркта миокарда) на протяжении семилетнего периода. Было выявлено наличие обратной J-образной корреляции между уровнем смертности и низкими уровнями витамина D, т. е. имел место высокий риск смерти при низких показателях витамина D. Авторы исследования утверждают, что смертность от ССЗ повышается при уровнях 25(ОН)D ниже 50 нмоль/л и выше 100 нмоль/л. Уровень 25(ОН)D, который ассоциировался с низкой сердечно-сосудистой смертностью, составил 70 нмоль/л.
Основу патофизиологических механизмов повышения сердечно-сосудистых рисков при дефиците витамина D составляют: активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, дисфункция эндотелия, прямое действие кальция на сократительную функцию миоцитов. Низкие уровни витамина D приводят к повышению уровня паратгормона, что ассоциировано с диастолической дисфункцией, кальцификацией, хроническим воспалением, инсулинорезистентностью, повышенным риском метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа (СД2) [12, 15]. Большое значение имеют работы американского ученого Yan Chun Li [16], который показал, что 1,25(OH)2D3 способен подавлять секрецию ренина юкстагломерулярными клетками в стенках артериол почечных клубочков посредством снижения транскрипции гена ренина [17]. В экспериментальных работах была показана роль кальцитриола в развитии ССЗ. Данные исследования показали, что кальцитриол подавляет высвобождение воспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-10), регулирует артериальное давление, электролитный баланс, гомеостаз [18, 19]. Механизм развития ССЗ при дефиците витамина D представлен на рисунке 1[17].
Влияние витамина D на углеводный обмен
Только для зарегистрированных пользователей
Оптимальная коррекция дефицита витамина D: значимость плейотропных свойств
На протяжении последних нескольких лет пристальное внимание различных научных и медицинских организаций, фармакологической и пищевой промышленности, органов государственного регулирования и общественности приковано к витамину D. Бум научных публикаций (более 30 тыс. статей за 10 лет), значительный рост количества проводимых исследований, пересмотр основных положений целого ряда международных руководств и диетических рекомендаций, увеличение числа пищевых добавок, содержащих этот жирорастворимый витамин, и резкий скачок их продаж наглядно подтверждают данный факт.
Появление новых научных знаний о витамине D привело к глобальному изменению представлений об этом нутриенте. Если ранее ему отводилась относительно небольшая роль в регуляции кальций-фосфорного обмена, то теперь ученые именуют витамин D гормоном, подчеркивая тем самым его регулирующее влияние на экспрессию генов, ассоциированных с многочисленными физиологическими процессами, и дифференцируя так называемые скелетные и внескелетные свойства (Pludowski P. et al., 2018).
Актуальность
Согласно современным эпидемиологическим данным, подавляющее большинство населения земного шара страдает дефицитом/недостаточностью витамина D: распространенность этого состояния настолько велика, что многие ученые говорят о пандемии D-дефицита (Pludowski P. et al., 2018).
В настоящее время не существует унифицированного подхода к диагностике дефицита витамина D; как правило, для определения данного состояния используют сывороточную концентрацию 25-гидроксивитамина D – 25(OH)D. Поэтому во многих международных программах по изучению распространенности D-дефицита используется специально разработанная стандартизованная программа (Vitamin D Standardization Program), или так называемый VDSP-протокол. В одной из самых масштабных работ, основанной на анализе результатов 14 популяционных европейских исследований, в которых использовался VDSP-протокол (n=55 844), зафиксирована высокая распространенность дефицита витамина D. По данным К. Cashman и соавт. (2016), у 13% жителей Центральной Европы сывороточная концентрация 25(OH)D не превышает 30 нмоль/л, при этом в зимний период (октябрь – март) количество таких пациентов возрастает до 17%, а в летний – несколько уменьшается (8,3%). Авторы этого исследования уточняют, что при использовании другой дефиниции D-дефицита (уровень 25(OH)D 100 нмоль/л, то данная мера позволит уменьшить ежегодное экономическое бремя дефицита витамина D на 12,5±6 млн долларов США (исходя из экономического бремени этого заболевания в 2016 г.), а также предотвратить, в среднем 23 тыс. преждевременных летальных исходов в течение года (исходя из уровня смертности в 2011 г.).
Витамин D: традиционный подход
Витамин D традиционно относят к группе жирорастворимых витаминов, которая объединяет несколько форм, сходных по химическому строению: D1-D5. Наибольшее клиническое значение имеют две формы – эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (D3), которые существуют в организме в виде неактивных форм – провитаминов (эргостерола и 7-дегидростерола соответственно). Однако в отличие от всех других витаминов витамин D не является собственно витамином в классическом смысле этого термина, поскольку он:
- биологически не активен;
- способен синтезироваться в организме в отличие от большинства других витаминов, которые поступают извне;
- за счет двухступенчатой метаболизации в организме превращается в активную форму – гормональную (D-гормон) – и оказывает разнообразные биологические эффекты за счет взаимодействия со специфическими рецепторами, локализованными в различных ядрах клеток многих тканей и органов.
Основным источником поступления витамина D3 в организм является его синтез в коже, где 7-дегидростерол под воздействием ультрафиолетовых лучей в процессе двухэтапного метаболизма превращается вначале в провитамин D3, а затем – в витамин D3. Другой естественный путь поступления витаминов D3 и D2 в организм человека – употребление пищи, содержащей относительно небольшие количества этих нутриентов, и продуктов питания, искусственно ими обогащенными, или биологических добавок. По сравнению с другими продуктами рыбий жир, рыба жирных сортов и яичные желтки содержат максимально высокое количество витамина D3; однако даже чрезвычайно разнообразный рацион не может обеспечить организм необходимым количеством данного витамина (Pludowski Р. et al., 2018). Поступивший с пищей витамин D абсорбируется преимущественно в тонком кишечнике и в составе хиломикронов поступает в нижнюю полую вену, а далее – в печень.
После попадания в системный кровоток (независимо от источника поступления – всасывания в кишечнике или синтеза в коже) витамин D под воздействием 25-гидроксилазы превращается в 25-гидроксивитамин D (25(OH)D, или кальцидиол) в печени и, затем, уже под действием 1α-гидроксилазы в почках – в 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)2D, или кальцитриол).
Для количественной оценки витамина D в крови рекомендуется определять содержание его метаболита
25(ОН)D, поскольку время его полураспада составляет 2-3 нед, тогда как время полураспада 1,25(OH)2D – примерно 4 ч. Кроме того, концентрация 1,25(OH)2D в крови в 1000 раз меньше по сравнению с таковой 25(ОН)D, она не отражает запасов витамина D в организме и не подходит для мониторинга уровня витамина D. Количественная оценка 25(ОН)D в крови показывает наличие двух основных форм: кальцидиола (D3) и эргокальциферола (D2); обе формы измеряются эквимолярно.
Обе изоформы циркулируют в крови при помощи специального транспортного белка-переносчика (витамин D-связывающего белка); после поступления в ткани 1,25(OH)2D, самая активная, наиболее количественно и качественно значимая форма, воздействует на различные внутриклеточные рецепторы витамина D, обусловливая его разнообразную метаболическую активность в организме. В этом отношении активный метаболит витамина D ведет себя как истинный гормон, в связи с чем и получил название D-гормон. При этом, следуя исторической традиции, в научной литературе его продолжают называть витамином D.
Освободившись от белка-переносчика, 1,25(OH)2D связывается с многочисленными внутриклеточными рецепторами, индуцируя появление различных универсальных метаболических эффектов в тканях и органах. Основная функция 1,25(OH)2D состоит в поддержании гомеостаза кальция и фосфора в организме (обмен этих микроэлементов также регулирует паратиреоидный гормон – ПТГ). Органы-мишени, на которые воздействует 1,25(OH)2D, – тонкий кишечник, почки и кости. В почках 1,25(OH)2D стимулирует ПТГ-зависимую тубулярную реабсорбцию кальция (при этом ПТГ усиливает трансформацию 25(OH)D в 1,25(OH)2D в проксимальных почечных канальцах).
В скелетной мускулатуре 1,25(OH)2D и ПТГ совместно контролируют процессы ремоделирования костной ткани. 1,25(OH)2D взаимодействует с внутриклеточными рецепторами остеобластов, увеличивая экспрессию различных генов и стимулируя образование многоядерных остеокластов. Зрелые остеокласты после связывания с поверхностью кости синтезируют различные коллагеназы и соляную кислоту, что приводит к деградации коллагена, высвобождению и поступлению кальция/фосфора в общий кровоток.
В кишечнике 1,25(OH)2D увеличивает абсорбцию кальция и фосфора, а также контролирует собственную концентрацию в сыворотке крови. При повышении уровня 1,25(OH)2D происходит угнетение активности 1α-гидроксилазы и увеличение активности 24-гидроксилазы, что приводит к образованию из 25(ОН)D метаболита 24,25(OH)2D, не обладающего биологической активностью. Синтез 1,25(OH)2D зависит от уровня ПТГ, кальция и фосфора крови, фактора роста фибробластов 23 (FGF-23). Повышение уровня ПТГ и гипофосфатемия стимулируют синтез фермента 1α-гидроксилазы и, соответственно, 1,25(OH)2D. FGF-23 (вырабатывается остеоцитами и остеобластами) ингибирует синтез 1,25(OH)2D, уменьшает экспрессию почечных натрий-фосфорных транспортеров и стимулирует переход в неактивную форму 24,25(OH)2D. Выводится из организма витамин D через желчь и, частично, через почки.
Таким образом, в соответствии с классическими представлениями дефицит витамина D приводит к нарушению метаболизма костной ткани, что проявляется развитием рахита у детей и остеомаляцией у взрослых. Эти состояния обусловлены изменением минерализации кости вследствие неадекватной продукции кальция/фосфора.
Витамин D: плейотропное действие
Многочисленные современные исследования доказали, что витамин D не только влияет на метаболизм кальция/фосфора и процессы минерализации костной ткани, но и обладает различными плейотропными эффектами. Установлено, что локальный синтез 1,25(OH)2D и последующее его связывание с соответствующими рецепторами влияет на экспрессию 2 тыс. генов, вовлеченных в различные метаболические реакции. Вероятно, именно активация этих генов инициирует появление самых разнообразных свойств, приписываемых витамину D и не связанных с гомеостазом кальция и фосфора. Доказано, что 1,25(OH)2D не только принимает участие в процессах клеточного роста и дифференцировки, но и влияет на состояние иммунной системы: изменяет синтез β-дефензина и кателицидина, способствует выработке противовоспалительных цитокинов – интерлейкинов 4 и 5 (Pludowski P. et al., 2013; Souberbielle J. C. et al., 2010). Он также увеличивает активность лимфоцитов и стимулирует продукцию инсулина. Эти данные объясняют способность витамина D снижать вероятность возникновения различных заболеваний.
Витамин D обладает мощными иммуномодулирующими свойствами: высокая концентрация рецепторов к витамину D (VDR) обнаружена в макрофагах, дендритных клетках, Т- и В-лимфоцитах; данный факт поддерживает фундаментальную концепцию о роли этого витамина в борьбе с бактериями, профилактике аутоиммунных заболеваний и хронической воспалительной патологии (Sabetta J. R. et al., 2010; Bergman P., 2012). В исследовании J. R. Sabetta и соавт. (2010) показано, что относительно высокий уровень витамина D (≥38 нг/л, или 95 нмоль/л) ассоциирован с 2,7-кратным снижением распространенности острой респираторной вирусной инфекции (р=0,015) и 4,5-кратным сокращением длительности этого заболевания по сравнению с его более низкими значениями. Авторы данного исследования предполагают, что увеличение концентрации 25(OH)D в общей популяции до уровня 38 нг/мл (95 нмоль/л) приведет к значительному сокращению распространенности острых вирусных инфекций.
Другой точкой приложения эффектов витамина D является кардиоваскулярная система: в сосудах и сердце содержится много VDR. Основываясь на этом факте, многие исследователи объясняют сезонные и географические особенности распространенности сердечно-сосудистых заболеваний и D-дефицита. Подобный вывод сделан в многоцентровом исследовании, в котором анализировались факторы, предшествующие появлению атеросклероза у детей и подростков (Juonala M. et al., 2015). Длительное наблюдение за рандомизированной когортой лиц (n=2148), у которых в возрасте 3-18 лет были получены образцы сыворотки крови и проведено ультразвуковое исследование толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (маркера атеросклероза), выявило интересную зависимость. Оказывается, низкое содержание 25(OH)D в сыворотке крови (минимальный квартиль – 30 нг/мл (75 нмоль/л).
Количество публикаций, подтверждающих внескелетные свойства витамина D и его благотворное влияние на состояние различных органов и систем, непрерывно увеличивается. Зафиксирована положительная взаимосвязь между уровнем 25(OH)D и снижением риска развития неопластической и аутоиммунной патологии (рассеянного склероза, сахарного диабета 1 типа), бронхиальной астмы, сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, системной красной волчанки, атопического дерматита, нейрокогнитивной дисфункции (болезни Альцгеймера, аутизма), инфекционных заболеваний (включая грипп и туберкулез), осложнений беременности, сахарного диабета 2 типа, падений, остеопороза и переломов, рахита, остеомаляции и др., а также уровня общей летальности.
Витамин D: минимум, максимум или оптимум?
В настоящее время продолжаются активные дебаты в отношении дефиниций дефицита и недостаточности витамина D: разные международные сообщества предлагают использовать различный диапазон значений для указанных состояний. Несмотря на это, ведущие эксперты единодушны в определении цели дополнительного введения витамина D: она заключается в достижении и поддержании оптимальных концентраций 25(OH)D без развития побочных эффектов.
Авторы обзора современных рекомендаций по дополнительному приему витамина D считают, что минимальный уровень этого нутриента необходимо определять, исходя из особенностей его метаболизма: установлено, что концентрация 25(OH)D, равная 40 нг/мл (100 нмоль/л), обеспечивает 50% максимальной активности 1α-гидроксилазы, что позволяет обеспечить синтез адекватного количества активной формы витамина D. Поэтому минимальная концентрация 25(OH)D, необходимая для обеспечения скелетных эффектов витамина D, будет одна, в то время как для поддержания внескелетных свойств требуется другой уровень. Данную гипотезу наглядно иллюстрирует работа S. Spedding и соавт. (2013), которые доказали, что минимальная эффективная сывороточная концентрация 25(OH)D при рахите составляет 10 нг/мл, остеопоротических переломах – 20 нг/мл, тогда как для реализации внескелетных свойств необходимы совсем другие показатели: профилактика преждевременного летального исхода – 30 нг/мл, депрессии – 30 нг/мл, сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний – 32 нг/мл, падений и заболеваний респираторного тракта – 38 нг/мл, рака – 40 нг/мл.
Международные рекомендации: выбор дозы витамина D
Одними из первых указания по профилактическому приему витамина D сформулировали эксперты Американского института медицины: в 1990-2000 гг. рекомендованная суточная доза витамина D для лиц в возрасте 30 нг/мл (75 нмоль/л).
В Европейских практических рекомендациях по профилактике D-дефицита (2013) не только учитывается способность витамина D влиять на метаболизм костной ткани, но и принимаются во внимание его основные клинически значимые плейотропные эффекты. В данном руководстве оптимальной считается концентрация 25(OH)D в диапазоне 30-50 нг/мл. При выборе суточной дозы витамина D эксперты советуют учитывать географический регион, интенсивность солнечного излучения, пигментацию кожи, национальные диетические и культурные привычки (в том числе особенности повседневной одежды), уровень практического здравоохранения и многие другие специфические факторы (возраст, массу тела, тип кожи).
Таким образом, во многих международных руководствах оптимальной дозировкой витамина D, необходимой для коррекции его скелетных и внескелетных эффектов, является доза 1000 МЕ/сут.
Детримакс ® : оптимальная коррекция дефицита витамина D
Прием биологических добавок, содержащих витамин D, считается эффективным и безопасным способом коррекции дефицита этого нутриента. Относительно недавно на отечественном фармацевтическом рынке появился Детримакс ® (компания Unipharm Inc. USA). Характерной чертой, выгодно отличающей Детримакс ® от других D-содержащих средств, является оптимальная концентрация витамина D3 – 1000 МЕ в 1 капсуле. Сафлоровое масло, использующееся в качестве вспомогательного вещества, увеличивает усвояемость витамина D3, а также представляет собой источник жирорастворимых витаминов К и Е и целого ряда полиненасыщенных жирных кислот (линолевой, олеиновой, пальмитиновой, стеариновой, арахидоновой, миристиновой). Детримакс ® может использоваться для профилактики и лечения нарушений фосфорно-кальциевого обмена, назначаться при недостаточном потреблении продуктов, содержащих витамин D, кратковременном пребывании на солнце, обусловленном особенностями работы, соблюдении вегетарианской или низкокалорийной диеты, нарушениях сна, использовании кремов с УФ-фильтрами. Удобный режим приема (1 р/сут во время еды), отличное качество, свойственное нутриентам американского производства, служат гарантией эффективности и безопасности препарата Детримакс ® , а также высокой приверженности пациентов к лечению.
Некоторые практические врачи, не привыкшие к использованию новых рекомендованных доз витамина D, высказывают опасения, что высокое содержание нутриента в сочетании с безрецептурным отпуском D-содержащих биологических добавок может привести к их передозировке и развитию гиперкальциемии и гиперкальциурии. По мнению Р. Pludowski и соавт. (2018), простым и эффективным способом предотвращения неконтролируемого приема витамина D в общей популяции является использование содержащих витамин D биологических добавок в пределах верхней границы максимально переносимой дозы, которая, по данным международных/региональных и национальных руководств, достаточно велика и составляет 4000-10 000 МЕ/сут (ее прием не сопровождается развитием неблагоприятных побочных действий; табл. 2).
Таким образом, высокая распространенность дефицита/недостаточности витамина D во всем мире и подтверждение его взаимосвязи с различными внескелетными заболеваниями (сердечно-сосудистой, неврологической, онкологической патологией) обусловливает целесообразность широкого применения витамина D3 (Детримакс ® ). Предпочтение следует отдавать биологическим добавкам, содержащим оптимальную дозу витамина D, что позволяет свести к минимуму риск развития побочных эффектов и наряду с предупреждением возникновения переломов, увеличением устойчивости к вирусным инфекциям способствует улучшению качества жизни пациентов.
Список литературы находится в редакции.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (425), лютий 2018 р.
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ
До вашої уваги представлено огляд доповідей, присвячених обґрунтуванню необхідності призначення нейропротекторної терапії при гострому інсульті, що основана на даних доказової бази й досвіді Японського товариства неврологів та інсультологів. Доповіді прозвучали в межах науково-освітнього форуму «Академія інсульту – 2019», що відбувся 31 жовтня – 1 листопада в Києві. Україну вперше відвідав професор-невролог з Японії зі світовим ім’ям – Юкіто Шіногара, що є екс-президентом Японської асоціації боротьби з інсультом та Азіатсько-Тихоокеанської організації спеціалістів з інсульту. Також він очолював авторський колектив із розробки японських настанов щодо менеджменту інсульту в 2004 та 2009 рр. .
Дифілоботріоз – хронічний гельмінтоз, зумовлений паразитуванням у тонкій кишці людини і тварин лентеця широкого в статевозрілій стадії. Супроводжується розладами травної системи, хронічною інтоксикацією та, іноді, перніціозною В12-фолієводефіцитною анемією.
Нещодавно увагу лікарів-неврологів, що займаються проблемою розсіяного склерозу (РС), було прикуто до появи в Україні препарату Лемтрада (алемтузумаб). Із цього приводу компанія «Санофі» – глобальний лідер у розробці та впровадженні оригінальних лікарських засобів – провела в Києві спеціальний науково-освітній захід «Новий вимір терапії рецидивуючо-ремітуючого розсіяного склерозу в Україні» (31 жовтня 2019 р.) за участю експертів із лікування цього тяжкого автоімунного захворювання.
Висновок ERS із проблеми затяжного бактеріального бронхіту (ЗББ) у дітей був сформульований цільовою групою експертів-клініцистів з Європи і Австралії. Результати систематичних оглядів, метааналізів та узагальнених даних окремих клінічних досліджень стали підґрунтям для прийняття відповідного консенсусу.
Неврология и ревматология №09 2017 — Плейотропные эффекты витамина D: необходимый элемент терапии при коморбидности
По единодушному мнению органов здравоохранения и медицинских сообществ разных стран признается нехватка витамина D у всех слоев населения. В связи с этим сейчас пересматриваются рекомендации по диете и солнечным инсоляциям, по применению витамина D как лечебного и профилактического средства. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что недостаток витамина D ассоциирован не только с рахитом и остеопорозом, но и связан с повышенным риском развития сердечно-сосудистых (ССЗ) и аутоиммунных заболеваний, диабета, рассеянного склероза, некоторых видов рака, псориаза и многих других заболеваний [1–4].
Хорошо известно, что в отсутствие солнечной инсоляции витамин D не образуется. Проживание в крупных мегаполисах, работа в помещениях, смог, стеклянные окна, перемещение в автомобилях, солнцезащитный крем, одежда приводят к снижению ультрафиолетового облучения. Действительно, существенное сокращение воздействия солнечного света совпало с промышленной революцией, как раз с тем временем, когда участились такие «болезни цивилизации», как ССЗ, онкологические заболевания, диабет и ожирение.
Оптимальный диапазон уровня витамина D составляет 30–60 нг/мл. Результаты популяционных исследований свидетельствуют, что распространенность недостаточности витамина D достигает уровня эпидемии. Например, в США 3/4 американцев имеют недостаточный уровень витамина D в крови (ниже 30 мг/мл) [5].
Когортные исследования, проводимые в Российской Федерации, также выявляют высокую распространенность дефицита витамина D, в частности, 74–83,2% женщин в постменопаузе имеют уровень кальцидиола 25(OH)D – основного показателя обмена витамина D – менее 30 нг/мл [5]. Недостаток витамина D может приводить не только к остеопорозу [6, 7], но и к «внекостным» нарушениям, таким как аутоиммунные заболевания, рассеянный склероз и ревматоидный артрит [8, 9], саркопения [10]. В 2008 г. был опубликован обзор, посвященный зависимости онкологических заболеваний от дефицита витамина D [5, 11]. Имеются сообщения, свидетельствующие об увеличении риска рака молочной железы, толстого кишечника, простаты, эндометрия, яичников, пищевода, желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря, почек, развития ходжкинской и неходжкинской лимфом на фоне дефицита витамина D [5, 11, 12]. В исследовании профилактики заболеваемости раком среди женщин в постменопаузе было показано, что применение витамина D в дозе 1100 МЕ/сут способствует снижению риска всех видов рака на 60% [13].
У больных с ожирением обнаружена обратная зависимость между уровнем витамина D и процентом жировой ткани [14, 15]. Также отмечено, что пациенты с недостатком витамина D в большей степени подвержены нарушению толерантности к глюкозе и развитию сахарного диабета типа 2 (СД 2) [14, 16, 17].
Нарушение метаболизма витамина D (дефицит 25- и
1a-гидроксилазы) наблюдается при заболеваниях печени и почек. Некоторые лекарственные средства (противосудорожные, антиретровирусные препараты, глюкокортикоиды, кетоконазол), влияющие на метаболизм витамина D, приводят к снижению содержания активных форм витамина D и клиническим проявлениям его дефицита. Таким образом, недостаточность или дефицит витамина D может иметь негативные последствия для организма и ассоциироваться с целым рядом патологических состояний и заболеваний.
Метаболизм витамина D
Как поступающий с пищей, так и синтезируемый в коже витамин D приобретает активность только после ряда превращений. Основной активный метаболит – кальцитриол – образуется только после двух последовательных реакций гидроксилирования витамина D. Неактивные формы витамина D, наиболее важными из которых являются эргокальциферол (D2) и холекальциферол/колекальциферол (D3), проходят гидроксилирование в печени с превращением в 25-гидроксивитамин D – 25(OH)D – кальцидиол. Этот промежуточный метаболит является основной формой циркуляции и хранения, которая доставляется в ткани для дальнейшей активации. Когда возникают физиологические потребности в отношении кальция и фосфора, циркулирующий 25(OH)D метаболизируется 1a-гидроксилазой (CYP27B1) до 1,25-дигидроксивитамина D [1,25(OH)2D, кальцитриол] – биологически активной гормональной формы. Увеличение концентрации кальция и фосфатов в плазме крови связано с индукцией кальцитриолом синтеза кальцийсвязывающего белка и компонентов Са2+-аденозинтрифосфатазы, в результате чего увеличивается всасывание ионов Ca2+ в тонком кишечнике, а также стимулируется реабсорбция ионов кальция и фосфат-ионов в проксимальных почечных канальцах. Помимо этого, активный метаболит витамина D способен изменять функциональную активность фосфолипидного бислоя клеточных мембран энтероцитов, в результате увеличивается их проницаемость для ионов кальция (рис. 1). 
В костной ткани кальцитриол стимулирует дифференцировку и пролиферацию остеобластов и хондроцитов, что влечет за собой увеличение синтеза и созревание коллагена, он способен также активизировать остеокласты через систему RANKL/RANK/OPG. Кальцитриол стимулирует синтез остеокальцина – основного неколлагенового белка костной ткани, без которого невозможно нормальное костеобразование и отложение кальция в клетках, стимулирует синтез протеогликана хондроцитами и снижает активность металлопротеиназ, принимающих участие в разрушении хряща.
Наиболее мощное воздействие на уровень кальция оказывает паратиреоидный гормон (ПТГ). Концентрация ионов Ca2+ в плазме крови регулирует образование ПТГ по принципу обратной связи. ПТГ быстро повышает количество ионов Ca2+, увеличивая скорость резорбции кости, повышая реабсорбцию Ca2+ в почечных канальцах, стимулируя активность 1a-гидроксилазы, что приводит к образованию кальцитриола и увеличению всасывания кальция в кишечнике. В свою очередь, кальцитриол регулирует выработку ПТГ. Высокая концентрация кальцитриола может напрямую ингибировать синтез ПТГ на уровне транскрипции гена.
Ранее считалось, что преобразование витамина D из 25(OH)D в активную форму витамина 1,25(OH)2D происходит, прежде всего, в почках, но недавние исследования показывают, что большинство органов самостоятельно способны превращать и регулировать кальцитриол [18]. Практически все не связанные с кальцием преимущества витамина D, обнаруженные за последние
10 лет, обусловлены аутокринными и паракринными функциями витамина D [18]. Стало известно, что рецептор к витамину D (VDR) экспрессируется не только в клетках кишечника, почек или скелета, но и в более чем 40 тканях-мишенях [19, 20]. Считается, что эти кальцийнезависимые механизмы связаны с образование кальцитриола в разных органах и тканях (эндотелий сосудов, иммуннокомпетентные клетки, кишечник, поджелудочная железа, молочная железа и др.), где экспрессируется
1a-гидроксилаза, преобразующая кальцидиол в кальцитриол. Последний, связываясь с VDR, оказывает специфические локальные эффекты в месте своего образования. Таким образом, учитывая большую распространенность 1a-гидроксилазы и VDR в разных типах клеток, возможен целый ряд «внекостных» геномных эффектов витамина D: антипролиферативный, противовоспалительный, иммуномодулирующий, антидепрессивный, гипотензивный, антидиабетический, липолитический, анаболический и др. [14, 21].
Витамин D и риск метаболического синдрома
Взаимосвязанные общей патогенетической основой метаболические изменения объединяются в комплекс нарушений углеводного и жирового обмена, нарушение регуляции артериального давления (АД) и дисфункции эндотелия. Пациенты с метаболическим синдромом (МС) имеют повышенный риск развития ССЗ и СД 2. Гиповитаминоз D ассоциирован с МС, СД 2 и общим повышением смертности [22]. По данным одного проспективного рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), включающего 101 женщину в постменопаузальном периоде в возрасте 45–70 лет, существует обратная зависимость между уровнем витамина D и процентным содержанием жира в организме. Уровень 25(ОН)D у женщин с МС был ниже (35,26±1,61 нмоль/л), чем у женщин без данной патологии (47,52±3,47 нмоль/л) [23]. Сходные результаты были получены в исследовании с участием 141 женщины в возрасте 26–77 лет. Исследование продемонстрировало зависимость концентрации кальцидиола от наличия МС: самый высокий уровень 25(ОН)D выявлен у женщин пременопаузального возраста без МС (24,32 нг/мл), чуть ниже – у женщин в постменопаузе без МС (23,52 нг/мл) и значительно снижен в обеих группах с МС (в преклимактерической группе – 19,86 нг/мл и в постменопаузальной – 9,32 нг/мл) [24]. Похожие результаты были обнаружены и у представителей Азии. Так, в исследовании с участием
778 корейцев (мужчин и женщин) было обнаружено, что низкий уровень 25(OH)D в сыворотке ассоциирован с наличием МС и его компонентов, таких как высокий уровень триглицеридов и повышение АД [25].
Но, несмотря на очевидную связь между метаболическим синдромом и дефицитом витамина D, данные РКИ, в которых проводилась оценка эффективности препаратов витамина D, противоречивы. Обзор 45 РКИ показал отсутствие влияния препаратов, содержащих различные дозы витамина D, на показатели АД, атеросклероз и смертность от ССЗ во многих исследованиях, однако в некоторых исследованиях было продемонстрировано снижение систолического и диастолического АД на фоне приема витамина D по сравнению с плацебо [26].
Указанные исследования подвергаются критике за невысокую применяемую дозу витамина D и недостаточную продолжительность исследований. Только 10 РКИ имели продолжительность более 12 мес. В настоящее время ведется несколько широкомасштабных РКИ в общей популяции (n>18 тыс., продолжительность 5 лет), которые должны дать более конкретный ответ на вопрос, связанный с эффективностью препаратов витамина D в профилактике и лечении ССЗ.
Неоднократно были высказаны опасения, что влияние добавок кальция и витамина D может способствовать кальцификации сосудов, увеличивать риск ишемической болезни сердца и смертность от острого инфаркта миокарда, стенокардии, острого коронарного синдрома. Тем не менее, согласно данным Кохрановского обзора, базы Medline и EMBASE, а также результатам ретроспективного 50-летнего исследования, включающего 661 отчет о 63 563 участниках с 3390 событий ишемической болезни сердца и 4157 смертей, не подтверждена гипотеза, что добавка кальция с витамином D или без него увеличивает ишемическую болезнь сердца или риск смертности от всех причин [27].
В последние годы активно изучаются механизмы, связывающие инсулинорезистентность, метаболический синдром и системное воспаление. Как известно, жировая ткань способна вырабатывать провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, интерферон g, фактор некроза опухоли a (ФНО-a), что приводит к развитию эндотелиальной дисфункции и вызывает окислительный стресс. ФНО-a активирует JNK-киназу, которая фосфорилирует сериновые остатки в субстрате рецептора инсулина (IRS-1), подавляет фосфорилирование тирозина и тем самым тормозит инсулиновый сигнал, что, в свою очередь, является одним из механизмов развития инсулинорезистентности и СД 2. Кальцитриол благодаря экспрессии VDR в моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, лимфоцитах способен подавлять выработку провоспалительных цитокинов. Дефицит кальцитриола способствует развитию системного воспаления (рис. 2). 
В связи с этим предполагается, что иммуномодулирующие свойства кальцитриола могут служить дополнительной защитой клеток при развитии инсулинорезистентности [14, 28].
Таким образом, с практической точки зрения, необходимо у пациентов с МС определять уровень витамина D и, в случае его снижения, проводить коррекцию.
Хроническая обструктивная болезнь легких и остеопороз
Остеопороз в настоящее время признан серьезной сопутствующей патологией при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), и своевременность его диагностики является очень важной задачей. Распространенность остеопороза у пациентов с ХОБЛ колеблется от 4 до 59% [29]. Остеопоротические переломы, связанные с низкой минеральной плотностью костей (МПК), могут быть бессимптомными. Установлено, что остеопоротические переломы связаны с тяжестью течения ХОБЛ [30–32]. Так, было обнаружено, что низкая МПК ассоциирована с тяжестью обструктивных нарушений [33, 34], эмфиземой [35] и обострением ХОБЛ [36]. Действительно, в нескольких работах было показано, что у мужчин с ХОБЛ наблюдается более высокий уровень остеопороза и остеопении, чем у мужчин такого же возраста без ХОБЛ [37–39].
С низкой МПК связано множество факторов риска, таких как статус курения, возраст, ожирение и пероральная терапия кортикостероидами [40]. Одышка, лимитирующая физическую нагрузку, приводит к снижению суточной активности, при этом потеря аппетита, отсутствие солнечной инсоляции, недостаточно калорийная пища, дефицит кальция и витамина D способствуют атрофии мышц и развитию остеопороза у пациентов с ХОБЛ.
Взаимосвязь ХОБЛ с внелегочными проявлениями и сопутствующими заболеваниями пока не определена, но ее потенциальным механизмом может быть системное воспаление. Другими возможными механизмами, не исключающими друг друга, могут быть общая генетическая предрасположенность, физическая инертность и хроническая гипоксия. Некоторые воспалительные цитокины, такие как ФНО-a, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, белки острой фазы (C-реактивный белок, сывороточный амилоид А и фибриноген) повышены у пациентов с ХОБЛ, особенно во время обострений [41]. Эти же самые цитокины (ИЛ-6, ИЛ-1 и ИЛ-11, ФНО-a) играют центральную роль в патогенезе остеопороза и повышенной резорбции костной ткани. Кроме того, ФНО-a и ИЛ-1 способны стимулировать процессы дифференциации макрофагов в остеокласты, а ИЛ-1, ИЛ-11 и макрофагальный колониестимулирующий фактор представляют собой более сильные триггеры костной резорбции, чем ПТГ [42, 43]. Воспалительные цитокины активируют экспрессию рецепторного активатора ядерного фактора-kB-лиганда (RANKL), что приводит к опосредованной RANKL резорбции кости [44]. При ХОБЛ отмечается снижение уровня лептина, который в норме стимулирует костное формирование, действуя на костномозговые клетки, увеличивая количество остеобластов и ингибируя дифференцировку адипоцитов [45].
Согласно результатам недавних исследований, у пациентов с ХОБЛ наблюдается повышенная артериальная жесткость, что может объяснить эпидемиологическую зависимость между снижением объема форсированного выдоха за 1-ю секунду и смертностью от ССЗ [47]. Механизм повышенной артериальной жесткости еще не определен, но может отражать системную дисфункцию эндотелиальных клеток в результате системного воспаления (рис. 3) [48]. 
Хроническая сердечная недостаточность также распространена среди пациентов с ХОБЛ, и в одном из недавних исследований с помощью магнитно-резонансной томографии недиагностированную недостаточность левого желудочка обнаружили более чем у 20% пациентов [49]. Диагностика хронической сердечной недостаточности у пациентов с ХОБЛ затруднительна из-за схожести симптомов, поэтому в таких ситуациях важным маркером является измерение концентрации мозгового натрийуретического пептида.
Руководящие принципы Глобальной инициативы по ХОБЛ (GOLD) рекомендуют пациентам с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ использовать ингаляционные глюкокортикоиды, а при обострениях – короткие курсы парентеральных кортикостероидов. В недавно проведенном метаанализе РКИ и обсервационных исследований было показано, что длительное воздействие ингаляционных глюкокортикоидов (флутиказона и будесонида) связано с повышенной вероятностью переломов среди пациентов с ХОБЛ [50]. Напротив, в ходе исследования TORCH не было обнаружено заметного влияния флутиказона на костную ткань [51]. Длительное лечение будесонидом также не оказывало клинически значимого влияния на МПК или риск возникновения переломов [52]. Влияние ингаляционных глюкокортикоидов на остеопороз при ХОБЛ остается неопределенным, и для уточнения взаимосвязи между длительным использованием ингаляционных глюкокортикоидов и МПК необходимо проведение дополнительных исследований.
Остеопороз у больных ХОБЛ часто не диагностируется, поскольку развивается постепенно, в течение долгого времени оставаясь бессимптомным, тогда как внимание врачей сфокусировано на респираторной симптоматике и функциональных показателях. Остеопоротические переломы, например переломы позвонков и ребер, приводят к деформациям позвоночника и грудной клетки [53] и, как следствие, к усилению одышки, резкому ограничению активности, нарушениям дренажа мокроты, снижению функции легких, а также к обострению ХОБЛ и пневмонии [54]. Так, в исследовании EOLO распространенность переломов позвонков у 2891 пациента с ХОБЛ составила 41,5% [55]. У многих больных ХОБЛ выявлено снижение тонуса мышечной ткани [56]. Снижение тонуса мышечной ткани, переломы позвонков и тазобедренного сустава выраженно снижают качество жизни пациентов, ограничивают физическую активность, которая исходно лимитирована ХОБЛ [56–58].
Таким образом, патогенетическая общность системного воспаления при ХОБЛ (поступление в системный кровоток провоспалительных цитокинов, усиление системного окислительного стресса, развитие эндотелиальной дисфункции, активация матриксных металлопротеиназ) приводит к развитию коморбидной патологии «внелегочного» происхождения. Разрушение альвеол, снижение эластичности сосудов и потеря костного матрикса могут иметь общие механизмы действия, включая гиперпродукцию воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, ИЛ-1b и ФНО-a [59, 60].
Генетические основы остеопороза
В редких, исключительных случаях остеопороз может быть врожденным. В этой ситуации причиной недуга, помимо негенетических причин, могут выступать серьезные моногенные нарушения, приводящие к заболеваниям скелета, одним из проявлений которых может быть потеря костной массы. Поскольку врожденному остеопорозу противостоит естественный отбор, частоты встречаемости аллелей, обусловливающих патологию, крайне низки, и не являются определяющими при объяснении причин межиндивидуальной вариабельности. Обычно же встречается возрастной остеопороз, причиной которого служит естественный возрастной процесс снижения плотности костной ткани, происходящий у каждого человека с той или иной интенсивностью. В таком случае большое значение приобретают факторы, определяющие существование небольших индивидуальных различий, которые, действуя в течение длительного времени, могут в определенных ситуациях приводить к преждевременной резорбции костной ткани и остеопорозу. Возрастной остеопороз является мультифакторным заболеванием, зависящим как от генетических факторов, включая цвет кожи и другие межэтнические различия, так и от экологических: питания, качества воды, инсоляции. Зачастую перечисленные факторы взаимосвязаны, действуют в виде единого самоподстраивающегося комплекса, при котором возможно включение адаптационных механизмов, когда состояние скелета адаптировано под внешние условия, с совокупностью экологических факторов, характерных для конкретной местности. При этом не следует забывать о важной роли эпигенетических модификаций, т.е. об изменении активности генов при постоянной структуре ДНК [61]. Среди эпигенетических механизмов контроля экспрессии генов в настоящее время известны посттрансляционные модификации гистонов, метилирование ДНК, изменение экспрессии микроРНК.
Кроме перечисленного не следует забывать, что возможно развитие вторичного остеопороза, например глюкокортикоидиндуцированного. Такое состояние возникает вследствие применения глюкокортикоидов и приводит к потере костной массы, а также к возрастанию риска переломов костей [62]. Помимо лекарственных средств на индивидуальное состояние скелета влияют эндокринные факторы (гиперкортицизм, гиперпаратиреоз, гипогонадизм, тиреотоксикоз, порфирия, СД 1, беременность и др.), проблемы с питанием (недостаточное поступление в организм витамина D, кальция, синдром мальабсорбции, хронический гепатит и др.), некоторые заболевания (ревматоидный артрит, ХОБЛ, талассемия и др.) [62].
Становится ясным, что межиндивидуальные различия показателей остеопороза зависят от массы факторов, действующих в совокупности, вычленить из которых отдельные маркеры является достаточно сложной задачей. Однако несомненной остается связь остеопороза с генетическими факторами; например, известно, что МПК, важный предиктор остеопороза, является наследуемым признаком, вариабельность которого на 80% обусловлена генетическими факторами [63]. В последнее десятилетие во многом благодаря применению методологии полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) в выявлении генетических маркеров предрасположенности к остеопорозу удалось достичь определенного прогресса.
Исследования GWAS, проводящиеся на больших выборках, позволяют вести поиск ассоциаций одновременно по сотням тысяч полиморфных маркеров, распространенных в популяции с достаточно высокой частотой (более 5%). В результате таких исследований были обнаружены десятки генетических полиморфизмов, в той или иной степени ассоциированных с МПК и переломами [63]. Так, по итогам крупного метаанализа было определено, что среди генетических факторов остеопороза присутствует целый ряд однонуклеотидных полиморфизмов, связанных с:
• Wnt/b-катениновым сигнальным путем (связан с дифференциацией костных клеток, пролиферацией, апоптозом);
• RANK-RANKL-OPG-сигнальным путем (связан с регуляцией костной резорбции путем контроля жизнедеятельности остеокластов);
• генами, определяющими дифференциацию мезенхимальных стволовых клеток [64, 65].
Роль полиморфизма генов, связанных с витамином D, в общем пуле генетических факторов достаточно скромная. Прежде всего она заключается в полиморфизме гена VDR, кодирующего рецептор витамина D. Действительно, если полиморфизм данного гена будет в меньшей степени связываться с витамином, то это приведет к недостаточному воздействию витамина D на паращитовидные железы при нормальном уровне витамина в крови.
В настоящее время на территории РФ целый ряд коммерческих лабораторий предлагает услугу генотипирования с целью выявления генетической предрасположенности к остеопорозу. Например, предлагается услуга определения полиморфизмов rs1801197 (c.1377C/T – P447L) гена рецептора кальцитонина CALCR и rs1800012 (с.104–441G/T IVS1 2046 G>T) гена альфа-1 цепи коллагена I типа COL1A1 в рамках так называемой «сокращенной панели» определения предрасположенности к остеопорозу с добавлением полиморфизма rs731236 (c.1056T/C) гена рецептора витамина D VDR в «полной панели». Кроме перечисленных полиморфизмов для определения предрасположенности к остеопорозу предлагаются полиморфизмы rs2234693 (c.2014G/A) гена рецептора эстрогенов альфа ESR1, rs182549 (c.-13910C/T) гена МСМ6, rs1544410 (замена G63980A, полиморфизм BsmI) гена VDR. Предполагается, что показаниями к назначению генетического анализа служат остеопороз, переломы костей, гиперпаратироидизм у пациента или близких родственников, установление необходимости назначения препаратов витамина D.
Таким образом, генетическое тестирование ряда генов для профилактики остеопороза и назначения лечения при развитии патологического процесса уже находит широкое практическое применение. При этом предполагается, что перед назначением препаратов витамина D необходимо проведение анализа полиморфизмов гена рецептора витамина D и гена рецептора кальцитонина. Можно спорить о целесообразности генотипирования уже сейчас без всестороннего изучения зависимости состояния костной системы от интегрированного влияния целого ряда факторов, включая поступление витамина D в организм (с пищей или при помощи инсоляции), без тщательно разработанных алгоритмов действия врача и соответствующих рекомендаций. Однако доступность методик генотипирования и наличие готовых наборов облегчают проведение исследований, результаты которых могут способствовать дальнейшему прогрессу в области персонализированной медицины.
В настоящее время одним из основных генетических маркеров остеопороза, связанным с действием витамина D, является полиморфизм rs1544410 гена рецептора витамина D VDR. Рядом исследователей было установлено, что носительство минорного аллеля 63980A (его же называют аллелем В по названию рестриктазы BsmI) у женщин ассоциировано с повышенным риском низкой МПК некоторых костей, например позвоночника [66]. Этот эффект реализуется через уменьшение супрессивного эффекта на синтез и секрецию ПТГ по механизму отрицательной обратной связи, действуя через рецепторы VDR, расположенные на поверхности клеток паращитовидных желез.
Носительство генотипа 63980GG (другое обозначение – bb) ассоциировано с низким риском развития остеопороза, что было подтверждено метаанализом, проведенным по результатам 26 работ (bb vs BB: отношение шансов 0,61; 95% доверительный интервал 0,40–0,92; bb vs BB/Bb: отношение шансов 0,70; 95% доверительный интервал 0,52–0,95 соответственно) [67].
Стоит разъяснить тот момент, что информация, полученная при генотипировании полиморфизмов rs1544410 (BsmI) и rs731236 (TaqI) гена VDR, практически дублирует друг друга, поскольку оба полиморфизма находятся в тесном генетическом сцеплении и у некоторых народов, в том числе у русских, наследуются вместе.
Таким образом, можно сделать вывод, что генетические предикторы остеопороза уже существуют, их число постоянно пополняется, но определение генетических факторов должно проводиться в совокупности с биохимическими исследованиями для учета всех факторов, участвующих в процессе обмена кальция.
Профилактика и лечение
Профилактику остеопороза начинают с комплекса мероприятий, направленных на исключение или уменьшение выраженности факторов риска развития остеопороза. Меры первичной профилактики включают в себя лечебную гимнастику, изометрические упражнения, прогулки, плавание, отказ от курения, избыточного приема алкоголя, кофеина, исключение тяжелых физических нагрузок, а также устранение факторов риска случайных потерь равновесия (приема снотворных, седативных препаратов и т.п.), защиту тазобедренного сустава. Обеспечение адекватного количества кальция и витамина D в питании и при необходимости их дополнительное назначение – обязательная составляющая терапии остеопороза [68, 69].
С целью вторичной профилактики развития остеопороза все больные с факторами риска обязательно должны получать не менее 1500 мг элементарного кальция в сочетании с витамином D (400–800 МЕ) или его активными метаболитами (кальцитриолом и особенно альфакальцидолом) в сутки. Эта комбинация рекомендуется к назначению в наиболее ранние сроки от момента диагностики остеопении и/или начала постоянной терапии системными глюкокортикоидами.
При одновременном применении альфакальцидола и комбинированных препаратов, содержащих кальций и нативные витамины D, доза холекальциферола не должна превышать суточные профилактические дозы 800–1000 МЕ/сут.
Заключение
Среди множества эффектов, регулируемых в организме витамином D, управление кальциевым обменом и поддержанием кальциево-фосфорного гомеостаза имеет ключевое значение. Дефицит витамина D может быть связан с большим количеством факторов, включая заболевания печени и почек, недостаточную инсоляцию, нехватку содержания в пище, прием сопутствующих препаратов и т.д. Дефицит витамина D может быть разной степени тяжести и приводить к рахиту, остеомаляциям, остеопорозу и связанными с ним переломами. Учитывая патофизиологическую роль дефицита витамина D в развитии других соматических заболеваний, следует предполагать, что его применение в виде препаратов окажется полезным не только при профилактике и лечении остеопороза, но и в стратегии ведения пациентов с соматической полиморбидностью. В последнее время препаратами с высокой активностью для лечения и профилактики остеопороза считаются активные метаболиты витамина D и его аналоги: кальцитриол и альфакальцидол. Эффективность и безопасность альфакальцидола подтверждены многочисленными исследованиями, и есть основания предполагать, что со временем список показаний для их применения будет расширен.