Ожирение и витамин д у детей

Дефицит витамина D у детей с ожирением — кто в зоне наивысшего риска?

Сниженная обеспеченность витамином D широко распространена как среди детей, так и взрослых с ожирением. Мы обследовали 127 детей и подростков с ожирением и 64 ребенка без ожирения. По результатам исследования был составлен «клинический портрет» ребенка с

The basis for this study was the high incidence of vitamin D deficiency among children and adults of the Russian Federation. We examined 127 children and adolescents with obesity and 64 healthy children and adolescents. Normal serum vitamin D was diagnosed in 11% of subjects with obesity and in 8% of healthy subjects. A “clinical portrait” of a child with obesity and a prediction of the greatest metabolic and cardiovascular disorders was compiled: a teenager with advancing puberty, with severe obesity with a BMI > +3 SDS, having a vitamin D deficiency (25(OH)D

Уровень здоровья человека определяется большим количеством внутренних и внешних факторов, среди которых серьезную роль играет распространенность в популяции ряда расстройств и патологий, носящих эпидемический или эндемический характер. К числу последних в полной мере относятся избыток веса и ожирение, а также снижение обеспеченности витамином D. Исследования последних лет показали как прогрессирующий рост данной группы патологии, так и значительное и еще до конца не изученное влияние ее на рост метаболических, кардиоваскулярных, иммунных, онкологических и многих других заболеваний, равно как и на негативное редактирование генома, означающее проявление вышеназванных расстройств в последующих поколениях [1–3].

Широкая распространенность сниженной обеспеченности витамином D, обусловленная как географическим расположением Российской Федерации, так и другими факторами, затрагивает, по данным разных авторов, до 90% населения [4–6]. Среди детского населения дефицит витамина D распространен так же широко, как и среди взрослых [6–8]. Наиболее крупным в настоящее время в детской популяции Российской Федерации является многоцентровое исследование, проведенное И. Н. Захаровой и соавт. в 2013–2017 гг., показавшее, что нормальную обеспеченность витамином D имеют лишь 34% детей раннего возраста и 5,2% школьников в возрасте 11–17 лет [9–12].

В последние годы внимание исследователей стал привлекать факт частого сочетания дефицита витамина D и метаболических нарушений как у взрослых, так и детей [13–14], однако географическое место проживания не всегда оказывает существенное влияние на уровень 25(ОН)D в крови [15–21]. Так, результаты ряда исследований показали, что низкий уровень витамина D в сыворотке крови наиболее часто наблюдается у больных с ожирением, сахарным диабетом (СД) 2 типа [22–24], дислипидемией [25–26].

Учитывая факт увеличения метаболических нарушений как у взрослых, так и детей, большинство экспертов склоняется к мнению о том, что нормальный уровень обеспеченности витамином D необходим для профилактики развития метаболических нарушений.

Дизайн, материал и методы исследования

В исследовании приняли участие 127 детей с первичным экзогенно-конституциональным ожирением (основная группа), постоянно проживающие в Санкт-Петербурге и Ленинградской области, соответствующие критериям включения: возраст 7–17 лет, наличие ожирения, согласно критериям ВОЗ и федеральным рекомендациям РФ (индекс массы тела (ИМТ) ≥ +2 SDS для данного пола и возраста), отсутствие признаков острого заболевания или обострения хронического на момент включения в исследование, отсутствие факта приема препаратов витамина D в течение не менее одного месяца до включения в исследование. Критерии исключения из основной группы: ожирение вследствие других эндокринных заболеваний (гипотиреоз, гиперкортицизм, гипопитуитаризм и другие виды), ожирение вследствие травм гипоталамо-гипофизарной области, ожирение вследствие генетических синдромов (синдром Прадера–Вилли, Барде–Бидля, Дауна и другие), наличие хронических заболеваний пищеварительного тракта, печени и почек.

Группу контроля (n = 64) составили дети и подростки без ожирения (ИМТ +2 2 )]. ИМТ оценивался по стандартам ВОЗ и федеральным рекомендациям РФ, с оценкой стандартного отклонения SDS. Оценка полового развития проводилась согласно стадиям Tanner. Измерение окружности талии (ОТ) проводилось устойчивой к растяжению сантиметровой лентой в средней точке между нижним краем последнего прощупываемого ребра и верхней части гребня подвздошной кости, согласно рекомендациям ВОЗ. Измерение окружности бедер (ОБ) проводили устойчивой к растяжению сантиметровой лентой вокруг самой широкой части ягодиц, удерживая ленту параллельно полу, также согласно рекомендациям ВОЗ. Клиническая оценка наличия абдоминального ожирения проведена путем выявления детей с ОТ более 90-го перцентиля для данного поля и возраста.

Инструментальное обследование: проведена оценка количества и распределения жировой ткани в организме методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) с использованием аппарата Lunar Prodigy (США) в режиме сканирования всего тела (Total Body Composition, лучевая нагрузка 0,0003 мГр). Исследовано общее количество жира в организме (ОКЖ, кг), процентное содержание андроидного (A%) и гиноидного (G%) жира и их соотношение (A/G), процентное содержание всей жировой ткани в организме (Ж%) и вес тканей и органов без содержания жира (БЖ, г). На основании данных общего количества жира был произведен расчет индекса массы жира (ИМЖ) по формуле: [ОКЖ (кг)/рост (м 2 )].

Лабораторное обследование включало оценку обеспеченности витамином D, оценку углеводного и липидного обмена, уровня лептина, адипонектина и проведено в ЦКДЛ ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова. Забор крови проводили натощак в утренние часы на первичном обследовании, через 3 месяца после лечения холекальциферолом (в 1-й и 2-й подгруппах основной группы) и через 6 месяцев по окончании приема холекальциферола (1-я подгруппа основной группы). Уровень 25(ОН)D определен хемилюминесцентным методом (анализатор Abbott Architect 8000). Оценка результатов осуществлялась в соответствии с рекомендациями Европейского общества эндокринологов (2011): дефицит витамина D — 25(ОН)D менее 20 нг/мл (менее 50 нмоль/л); недостаточность витамина D — 25(ОН)D 21–29 нг/мл (51–75 нмоль/л); нормальное содержание витамина D — 25(ОН)D 30–100 нг/мл (76–250 нмоль/л). Содержание 25(ОН)D более 100 нг/мл (более 250 нмоль/л) расценивалось как избыток витамина D, согласно рекомендациям Европейского общества эндокринологов. Гликированный гемоглобин (HbA1c) определялся в незамороженной цельной крови, на высокоэффективном жидкостном хроматографе Bio-Rad D10.

Уровень глюкозы плазмы оценивали глюкозооксидазным методом (анализатор Abbott Architect 8000). Обследуемым был проведен стандартный оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ, нагрузка глюкозой 1,75 г/кг, не более 75 г) с определением уровней глюкозы натощак (глюкоза 0’) и через 120 мин после нагрузки глюкозой (глюкоза 120’). Нарушение гликемии натощак (НГН) диагностировали при гликемии натощак > 5,6 ммоль/л; нарушение толерантности к углеводам (НТУ) — при уровне гликемии через 120 мин > 7,8 ммоль/л. Содержание инсулина в сыворотке крови оценивали иммуноферментным методом (анализатор Cobas e411). Индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) рассчитывали по формуле: инсулин натощак (пмоль/л) × глюкоза натощак (ммоль/л)/155. За нормативный показатель HOMA-IR принимали значения менее 3,2.

Содержание общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП) исследовано иммуноферментным методом (анализатор Cobas Integra 400). Содержание адипоцитокинов (лептина и адипонектина) исследовали с помощью ручного планшетного определения иммуноферментным методом набором реактивов HumanAdiponectin ELISA (BioVendor). Полученные данные обрабатывались с использованием программной системы Statistica 7.0 for Windows (StatSoft) и в среде пакета Microsoft Office 2016.

Результаты исследования

Особенности ожирения и композиционный состав тела у детей и подростков

Значимыми рисками выраженного ожирения с ИМТ ≥ +3 SDS, по полученным нами данным, были установлены ожирение у родителей и дебют ожирения в раннем возрасте — в первые 3 года жизни (OR соответственно 3,3 и 3,7; р 2 для мужчин и 5,0–8,9 кг/м 2 для женщин [27]. В детской популяции такие референсные данные в настоящее время отсутствуют, проводятся локальные исследования, которые свидетельствуют о различных нормативах. Так, согласно данным E. W. Demerathr и соавт., 2013 г. [28], в региональных перцентильных нормативах ИМЖ 90-й перцентиль британской популяции детей соответствовал 75-му перцентилю американской популяции, что свидетельствовало о значимых различиях референсных значений количества жировой ткани в исследованных популяциях детей (рис. 1).

В проведенном исследовании также был использован метод ДРА, охарактеризованы особенности композиционного состава тела обследованных детей г. Санкт-Петербурга. Медиана ИМЖ детей и подростков составила 12,9 кг/м 2 [10,8–14,15], что в 1,5–2 раза превышало верхнереференсный диапазон для взрослых, и находилась за пороговыми (90-й перцентиль) значениями ИМЖ для детей как для европейской, так и для американской популяции (рис. 1). Медианы значений ИМЖ среди мальчиков и девочек статистически не различались и составили 12,6 кг/м 2 [10,2–14,8] у мальчиков и 14,5 кг/м 2 [11,9–18,8] у девочек (р = 0,09).

При проведении корреляционного анализа установлена сильная прямая связь ИМТ с ИМЖ, позволяющая утверждать, что при диагностике ожирения у детей, опирающейся на значения ИМТ, именно жировой компонент вносит наиболее значимый вклад; более того, прогрессирование ИМТ сопровождается однонаправленным ростом ИМЖ, что, в свою очередь, подтверждает нарастание массы тела у детей с ожирением именно за счет жирового компонента. Количество жира андроидной локализации имеет прямую значимую корреляцию с общим количеством жировой ткани и значением ОТ, следовательно, при прогрессии ожирения наиболее значимо растет количество жира метаболически неблагоприятной андроидной локализации, что, в свою очередь, клинически отражается возрастанием окружности талии, измерение которой может и должно быть использовано в качестве оценки клинических рисков коморбидности при ожирении у детей (рис. 2).

Метаболические особенности при ожирении и их взаимосвязь с обеспеченностью витамином D

При анализе метаболической коморбидности у детей и подростков с ожирением наиболее значимые расстройства были представлены инсулинорезистентностью более чем у половины обследованных, а также гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией соответственно в 23% по каждой позиции и дислипидемией, представленной снижением ЛПВП, у 41% обследованных. В группе с более выраженным ожирением медиана уровня инсулина натощак была выше в сравнении с детьми с умеренной степенью ожирения, а количество детей с вышеобозначенными расстройствами оказалось сопоставимым в обеих группах, независимо от тяжести ожирения (табл. 2).

При оценке обеспеченности витамином D в группе детей школьного возраста с ожирением в сравнительном аспекте с сопоставимыми по возрасту и полу детьми с нормальной массой были получены результаты, свидетельствующие о сопоставимо низком уровне обеспеченности в обеих группах, независимо от массы тела. Так, медианы соответственно составили 16,8 нг/мл и 17,8 нг/мл, различия не являлись статистически значимыми (p > 0,05). Лишь 8% детей в группе с ожирением и 11% в группе контроля имели нормальную обеспеченность витамином D, большинство же в обеих группах по обеспеченности соответствовали дефициту данного витамина (рис. 3).

При сравнении обеспеченности витамином D в зависимости от тяжести ожирения и пола также не было получено значимых различий. Однако представлял интерес тот факт, что при углубленном анализе детей, имевших дефицит витамина D, медиана 25(ОН)D в группе с ожирением была статистически значимо ниже по сравнению с таковой в группе без ожирения (14,1 нг/мл против 16,4 нг/мл, р = 0,0005), что свидетельствовало о том, что в формально одной и той же группе, классифицируемой как дефицит витамина D, степень дефицита была более выражена при наличии ожирения.

При исследовании обеспеченности витамином D внутри группы с ожирением в зависимости от стадии пубертата получены данные о значимо более низких значениях 25(ОН)D у вступивших в пубертат подростках по сравнению с детьми в допубертате (медианы соответственно 15,8 нг/мл и 21,1 нг/мл, р = 0,006), причем самые низкие значения 25(ОН)D были выявлены именно в группе дефицита витамина D (медианы соответственно 13,1 нг/мл и 16,1 нг/мл, р = 0,02) (табл. 3). В группе детей без ожирения наличие пубертата не оказывало подобного влияния на степень обеспеченности витамином D.

Таким образом, установлена низкая обеспеченность витамином D среди детей и подростков школьного возраста, независимо от массы тела, тяжести ожирения и гендерной принадлежности. Однако факт наличия ожирения и пубертата обуславливал более низкий уровень 25(ОН)D внутри группы его дефицита.

Как ожирение, так и недостаточная обеспеченность витамином D известны негативным влиянием на углеводный и липидный метаболизм. При изучении нарушений метаболического статуса установлено, что инсулинорезистентность и снижение уровня ЛПВП чаще встречались среди детей с ожирением и дефицитом витамина D. Медианы индекса HOMA-IR (3,95 против 2,65, р = 0,0099), инсулинемии натощак (127,05 пмоль/л против 82,15 пмоль/л, р = 0,0089), гликемии на 120-й минуте глюкозотолерантного теста (6,12 ммоль/л против 5,15 ммоль/л, р = 0,02), триглицеридов (1,11 ммоль/л против 0,95 ммоль/л, р = 0,045) были выше в этой группе по сравнению с группой детей с ожирением и нормальной обеспеченностью витамином D (табл. 4).

При анализе вклада возраста пубертата в исследуемые нарушения был установлен также более высокий пик уровня глюкозы в ходе перорального глюкозотолерантного теста в группе подростков с ожирением и дефицитом витамина D по сравнению с ожирением и нормальной обеспеченностью (6,12 ммоль/л против 5,37 ммоль/л, р = 0,029), при этом сравнение данного параметра в сопоставимых группах детей с отсутствием старта пубертата различий не установило (р = 0,59).

При исследовании взаимоотношений изменений метаболического статуса с уровнями лептина и адипонектина у детей с ожирением и различной обеспеченностью витамином D было установлено, что при ожирении уровень лептина кратно увеличивался по сравнению с соответствующими данными у детей, не имеющих избытка жировой ткани (соответственно 51,6 нг/л и 4,1 нг/мл, р = 0,001). Более того, внутри группы детей с ожирением уровень лептина статистически значимо возрастал при более тяжелой степени данной патологии (соответственно 46,95 нг/мл и 76,47 нг/мл, р = 0,001). В отношении адипонектина подобных результатов в данных группах получено не было (табл. 5).

При корреляционном анализе получены значимые прямые связи уровня лептина с ИМТ и ИМЖ, а также с ростом как общего жира, так и дифференцированно жира андроидной и гиноидной локализаций, причем наиболее выраженные зависимости были установлены в группе детей с SDS ИМТ ≥ +3 (рис. 4).

Были получены результаты, свидетельствующие о значительно более низком уровне лептина при нормальном уровне 25(ОН)D по сравнению с группой со сниженным его уровнем (соответственно 52,84 нг/мл и 26,3 нг/мл, р = 0,048) (табл. 6).

Изучение динамики изменений адипонектина не выявило значимых различий в группах детей с ожирением в целом по сравнению с контролем с нормальной массой, а также в группах в зависимости от тяжести ожирения и степени обеспеченности витамином D. При корреляционном анализе установлено, что уровень адипонектина в группе детей препубертатного возраста имел статистически значимые прямые корреляции с уровнем ЛПВП и обратные — с уровнем гликемии натощак и уровнем триглицеридов (рис. 5).

Заключение

По совокупности полученных в процессе исследования результатов был составлен «клинический портрет» ребенка с ожирением и предикцией наибольших метаболических и кардио­васкулярных расстройств: подросток с наступившим пубертатом, с выраженным ожирением с ИМТ > +3 SDS, имеющий дефицит витамина D (25(ОН)D

И. Л. Никитина 1 , доктор медицинских наук
А. М. Тодиева, кандидат медицинских наук

ФГБУ НМЦ им. В. А. Алмазова Минздрава России, Санкт-Петербург

Дефицит витамина D у детей с ожирением – кто в зоне наивысшего риска?/ И. Л. Никитина, А. М. Тодиева
Для цитирования: Лечащий врач № 12/2019; Номера страниц в выпуске: 31-37
Теги: метаболический синдром, кардиоваскулярные расстройства, холестерин

источник

Взаимосвязь витамина D и ожирения у детей и подростков

Сегодня серьезной проблемой педиатрии в целом, и детской эндокринологии в частности, является лишний вес у детей и ожирение разных степеней, встречаемость которого за последние десятилетия в детской популяции значительно выросла. Как показывают исследования последних лет, немалую роль во всем этом играет дефицит витаминов, в частности жирорастворимых, особенно холекальциферола и его активных метаболитов (различные формы витамина D).

Лишний вес — это не только внешняя проблема, косметический дефект или проблема комплексов детей (из-за насмешек по поводу дефектов фигуры). Это серьезная эндокринно-обменная патология, связанная с серьезными и зачастую трудно обратимыми процессами в организме, провокацией последующих серьезных проблем со здоровьем — инсулинорезистентности и формирования сахарного диабета 2-го типа, гипертензии на фоне атеросклеротического поражения стенок сосудов, формирования метаболического синдрома его многогранными влияниями на многие органы и ткани. Рассмотрим сегодня, как можно защитить ребенка от таких последствий.

Распространенность детского ожирения

Сегодня ожирение принимает характер «эпидемии» не только среди взрослых людей, но и среди подростков и даже детей школьного и дошкольного возраста. По данным ВОЗ, различные осложнения, связанные с ожирением, ежегодно приводят к смерти примерно 4 млн человек, около 4% людей во всем мире существенно страдают от избытка массы, вплоть до провокации серьезных патологий и инвалидности. Еще 5 лет назад, по данным мировой статистики, избыточный вес регистрировался примерно у 39% населения земли, а диагноз ожирение имели около 13% населения. Дети в этом списке составляют около 45 млн человек, причем в концу десятилетия эта цифра, по мнению экспертов, подрастет до 60 млн. Такой стремительный рост ожирения приводит к сокращению продолжительности и качества жизни. В большинстве активно развивающихся стран с 70-х годов прошлого века уровень ожирения вырос в несколько раз. В России на сегодня лишний вес и ожирение регистрируют у 19,2% мальчиков и у 17,5% девочек. Такое стремительное распространение ожирения подталкивает ученых к активному изучению механизмов, которые лежат в основе накопления избыточного веса и провокации ожирения.

Все внимание — к витамину D

Параллельно с изучением механизмов ожирения, возрос интерес к изучению витамина D, так как было выяснено, что этот важный жирорастворимый витамин играет важную роль в гормональном и метаболическом гомеостазе. Если не брать в расчет его кальцемическое влияние (эффекты в отношении костной ткани), он обладает еще рядом позитивных эффектов:

  • иммунотропным (регулятор, активатор иммунитета),
  • тонизирующим сердечную мышцу и скелетную мускулатуру,
  • стимулирующим влиянием на островки Лангерганса поджелудочной железы, активируя синтез инсулина,
  • а также регулирующем активность адипоцитов (клетки жировой ткани), корректируя их гормональную и метаболическую активность.

Существенную роль играет достаточное количество витамина D в поддержании заданных концентраций глюкозы и секреции инсулина, что особенно важно в генезе сахарного диабета. Гиповитаминоз витамина D на фоне накопления жиров под кожей приводят к жировой инфильтрации печени, снижению активности ферментов — липаз, а также накоплению внутри органа неактивных форм витамина D, которые не участвую в метаболизме. Таким образом, ожирение — это фактор снижения биодоступности витамина и его метаболитов, а также нарушение секреции инсулина, формирование резистентности к нему и провокация системного, хронического воспаления.

Крайне активный витамин!

Если витамин D поступает в достаточных количествах, а также в печени и почках активно образуются его метаболиты, он обладает целым рядом позитивных регулирующих влияний. Так, он стимулирует бета-клетки, активизируя синтез и инсулина, он же влияет на активную работу рецепторов к инсулину в периферических тканях, делая их более чувствительными к данному гормону. Кроме того, его достаточное количество подавляет системное воспаление, ответственное за провокацию метаболического синдрома и сердечно-сосудистых патологий. Плюс, он регулирует обмен кальция, который также отвечает за полноценный обмен веществ и выравнивание процессов липолиза (расщепление жира) и липогенеза (отложение жира).

Есть целый ряд исследований, в которых изучается роль этого витамина в генезе ожирения. Так, уже доказано, что повышение ИМТ даже на одну единицу, закономерно повышает расходы витамина D на 2%, и поступление его должно быть усиленным. Но зачастую дети и взрослые, мало бывая на открытом воздухе и под УФ-лучами, потребляя пищу, в которой не так много активной формы витамина, страдают от дефицита холекальциферола и его метаболитов.

Роль холекальциферола в формировании ожирения: предмет изучения

Нет единого мнения, почему на фоне ожирения почти всегда регистрируется дефицит витамина D. Есть несколько самых жизнеспособных теорий, объясняющих это явление. Прежде всего, считается, что жировая ткань, являющаяся метаболически активной, поглощает витамин D в усиленных концентрациях для своих нужд. Чем больше жира в теле — тем ниже концентрация холекальциферола сыворотки. Другая теория — полные люди менее подвижны, у них снижена физическая активность, они реже бывают на открытом воздухе и солнце, что не позволяет получать необходимые дозы витамина. И еще одна теория — метаболизм витамина D и его активных метаболитов тормозится из-за стеатоза (ожирения) печени, а высокие уровни лептина, гормона, производимого жировой тканью, а также воспалительные медиаторы (интерлейкины-6) тормозят метаболизм активных соединений холекальциферола в почках и печени.

На фоне прибавки массы тела, преобладании липогенеза (образования жира) над липолизом (его расщеплением) приводит к накоплению жиров, распределению их по телу и изменению функциональной активности жировой ткани. Прежде всего — адипоциты, жировые клетки, увеличиваются в размерах, что приводит к стрессу и провокации системного воспаления из-за гипоксии и недостатка питания для таких клеток. Именно это лежит в основе потери чувствительности рецепторов к стимулам инсулина, а также синтезу воспалительных медиаторов. В экспериментах было определено, что ионы кальция и холекальциферол активно влияют на подавление этого системного воспаления и синтез лептина. Они регулируют углеводный и жировой обмен, стимуляцию центра голода насыщения мозга. Таким образом, систематическая нехватка витамина D грозит накоплением жиров у детей, стимуляцией аппетита в мозговых центрах и усилением аппетита. В экспериментах холекальциферол существенно тормозил синтез и активность лептина, снижал активность стрессовых реакций в тканях и формирование системного воспалительного ответа.

источник

К вопросу о метаболических нарушениях у детей со сниженным уровнем витамина D и ожирением

Установлена взаимосвязь уровня витамина D, адипоцитокинов и количества жировой ткани у детей и подростков. Дефицит и недостаточность 25(ОН)D были ассоциированы с высоким уровнем лептина у детей с ожирением. Уровень адипонектина у детей с ожирением был ниж

Актуальным и относительно новым является изучение плейотропных эффектов витамина D на различные аспекты здоровья. К их числу относится понимание взаимоотношений и взаимного влияния снижения уровня витамина D и метаболических расстройств, сопровождающих избыток веса и ожирение. Ожирение в последние десятилетия становится одной из важнейших проблем для жителей большинства стран мира. Эпидемический рост избытка веса и ожирения во всех возрастных группах, включая детей, сопровождающийся увеличением метаболических и кардиоваскулярных расстройств, ассоциированных с возрастанием риска ранней инвалидизации и смертности, обосновывает чрезвычайную актуальность принятия мер, направленных на прерывание этой цепи патологических событий [1–9]. При этом возможности оказания медицинской помощи при ожирении остаются весьма ограниченными и включают, особенно в детской популяции, в основном рекомендации по коррекции образа жизни, стилю питания, двигательной активности. Однако следует понимать, насколько с позиции практикующего врача сложно в процессе нечастых визитов полностью изменить сложившиеся стереотипы, которые, как правило, поддерживаются всеми членами семьи, не всегда готовыми к переменам привычного стиля жизни, даже ради страдающего ожирением и метаболическими расстройствами ребенка. Ожирение является многофакторным заболеванием, в генезе которого играют роль как наследственные, так и многочисленные внешнесредовые стимулы. Понимание роли отдельных компонентов системы регуляции накопления и обмена жировой ткани, их взаимосвязи, несомненно, способно не только расширить представления о патогенезе ожирения, но и предложить новые терапевтические возможности его коррекции. В последние годы в литературе широко обсуждаются плейотропные эффекты витамина D, в частности, его влияние на накопление и обмен жировой ткани. При этом причинно-следственные взаимоотношения дефицита витамина D и ожирения являются не до конца понятными. С одной стороны, обсуждается негативное влияние избытка жира на повышение катаболизма и образование неактивных форм витамина D, избыточное депонирование его в жировой ткани, снижение активности альфа-гидроксилаз в инфильтрированной жиром печени. С другой стороны, широкая представленность и возможности экспрессии рецепторов витамина D в жировой ткани, участвующих в липогенезе, липолизе и адипогенезе, повышение содержания паратгормона (ПТГ), отмечающееся при дефиците витамина D и активирующее липогенез, позволяют рассматривать витамин D в качестве самостоятельного фактора риска накопления жировой ткани [10–13]. Известно также, что в жировой ткани широко представлены многочисленные биологически активные вещества — адипоцитокины, обладающие как локальными (аутокринными и паракринными), так и системными (эндокринными) эффектами. Нарушения количественных и качественных взаимоотношений между ними изменяют клеточный и тканевой сигналинг, что способно значимо повлиять на процессы накопления и метаболизма жировой ткани [14–19]. Поэтому изучение возможных взаимосвязей между содержанием витамина D, некоторыми адипоцитокинами и параметрами жирового и углеводного метаболизма, инсулинорезистентностью (ИР) в зависимости от количества и распределения жировой ткани у детей и подростков с ожирением представляет несомненный научный и практический интерес.

Пациенты и методы исследования

Исследование проводилось в Северо-Западном регионе России в 2012–2013 гг. В исследовании приняли участие 66 детей с первичным экзогенно-конституциональным ожирением в возрасте 7–17 лет (средний возраст 12,6 года). Диагноз ожирения устанавливали при значении индекса массы тела (ИМТ) более 95 перцентиля для данного пола и возраста [20]. Критериями исключения явились: ожирение вследствие других эндокринных заболеваний (гипотиреоз, гиперкортицизм, гипопитуитаризм и другие виды), ожирение вследствие травм гипоталамо-гипофизарной области, ожирение вследствие генетических синдромов. В исследование вошли 37 мальчиков (56%) и 29 девочек (44%), среди них в препубертате (Тanner I) — 16 детей (24%), вступившие в пубертат (Тanner II–IV) — 50 человек (76%). Оценку полового статуса проводили согласно классификации Tanner [1968]. Объем тестикул измеряли с помощью орхидометра Prader.

Дети относились к белой европеоидной популяции, постоянно проживали в Северо-Западном регионе РФ. Антропометрическое обследование включало измерение роста, веса, расчет показателя индекса массы тела (ИМТ) по формуле [вес (кг)/рост (м) 2 ]. ИМТ оценивали по стандартизированным перцентильным таблицам (Всемирная Организация Здравоохранения, 2007), а также таблицам Z-score с расчетом стандартного отклонения SDS (Standart DeviationScore) c использованием метода MLS по формуле SDS ИМТ = ((ИМТ/M)^L-1)/(L*S). Критерием ожирения считали SDS ИМТ > 2 [21, 22]. Измерение окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ) проводили сантиметровой лентой стандартными методами. При величине ОТ > 90 перцентиля для пола и возраста диагностировали абдоминальное ожирение (АО) [23]. Оценку полового развития проводили согласно стадиям Tanner: Tanner I — отсутствие вторичных половых признаков, Tanner II–V соответственно последовательные стадии полового развития.

Для изучения влияния тяжести ожирения на обеспеченность витамином D, плазменный уровень адипокинов и метаболические параметры дети были подразделены на две группы сравнения: 1-я группа — дети с умеренным ожирением (SDS ИМТ 3).

В группу контроля вошли дети без ожирения (ИМТ менее 85 перцентиля для данного возраста и пола), сопоставимые по полу и возрасту с группами сравнения; в данной группе уровень витамина D исследован у 54 человек, уровень адипокинов у 14 человек.

Определение обеспеченности организма витамином D проводили путем определения содержания 25(ОН)D (промежуточной биологически малоактивной транспортной формы — кальцидол) в плазме крови иммуноферментным методом на анализаторе AbbottArchitect 8000. Оценку результатов осуществляли в соответствии с рекомендациями Международного общества эндокринологов (2011): дефицит витамина D — 25(ОН)D менее 20 нг/мл (менее 50 нмоль/л); недостаточность витамина D — 25(ОН)D 21–29 нг/мл (51–75 нмоль/л); нормальное содержание витамина D — 25(ОН)D 30–100 нг/мл (76–250 нмоль/л). Содержание 25(ОН)D более 100 нг/мл (более 250 нмоль/л) расценивали как избыток витамина D [24]. Для дифференцированной оценки взаимосвязи недостаточного обеспечения витамина D и тяжести ожирения, типа локализации жира, параметров углеводного и липидного обмена сравнительный анализ проводили в четырех группах, различавшихся по уровню 25(ОН)D: 1-я группа — дефицит витамина D; 2-я группа — недостаточность витамина D; 3-я группа — объединенные данные дефицита и недостаточности, в целом определяемые термином «сниженная обеспеченность организма витамином D», 4-я группа — нормальное содержание витамина D. При подтверждении снижения обеспеченности витамином D детям с ожирением (10 чел.) был назначен препарат Аквадетрим (колекальциферол) в дозе 1500 ЕД на 3 мес.

Уровень глюкозы плазмы оценивали глюкозоксидазным методом, набором реагентов GLUCL для анализатора AbbottArchitect 8000 (США) (референсный интервал 3,89–5,5 ммоль/л). Содержание инсулина в сыворотке крови оценивали иммуноферментным методом, набором реагентов и калибраторов ELECSYS Insulin для анализатора Roche Diagnostics Cobas e411 (ROCHE, Германия) (референсный интервал 17,8–173,0 пмоль/л). Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) определяли набором реактивов и калибраторов для анализатора AbbottArchitect 8000 (референсный интервал 4,0–6,0%). Обследуемым был проведен стандартный оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) (нагрузка глюкозой 1,75 г/кг, не более 75 г) с определением уровней глюкозы и инсулина через 120 мин после нагрузки глюкозой. Нарушение гликемии натощак (НГТ) диагностировали при гликемии натощак > 5,6 ммоль/л; нарушение толерантности к углеводам (НТУ) — при уровне гликемии через 120 мин > 7,8 ммоль/л. Индекс инсулинорезистентности (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, HOMA-IR) рассчитывали по формуле: инсулин натощак (мкМЕ/мл) × глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5. За нормативный показатель HOMA-IR принимали значения менее 3,2 у детей, не вступивших в пубертат (Tanner I), менее 4 у подростков (Tanner II-IV).

Содержание холестерина (референсный интервал 0,00–5,17 ммоль/л), триглицеридов (референсный интервал 0,00–1,69 ммоль/л), липопротеидов высокой (референсный интервал 1,04–1,55 ммоль/л) и низкой плотности (референсный интервал 2,59–4,11 ммоль/л) исследовали иммуноферментным методом, набором реактивов, калибраторов и преципитатов для анализатора Roche Diagnostics CobasIntegra 400 (Германия).

Содержание адипоцитокинов лептина и адипонектина исследовали с помощью ручного планшетного определения иммуноферментным методом набором реактивов Human Adiponectin ELISA, фирмы BioVendor.

Исследование содержания паратгормона (ПТГ) проводили иммуноферментным методом с помощью реактивов и калибраторов для анализатора Roche Diagnostics CobasIntegra 400 (Германия) (референсный интервал 15–65 пг/мл). Оценку количества и распределения жировой ткани в организме проводили методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) с использованием аппарата LunarProdigy (США) в режиме сканирования всего тела (TotalBodyComposition, лучевая нагрузка 0,0003 мГр). Исследовали общее содержание жира в организме, процентное содержание андроидного и гиноидного жира и их соотношение. На основании данных общего количества жира был произведен расчет индекса массы жира (ИМЖ). Данная формула представляет собой отношение количества жира (кг) к росту, возведенному в квадрат: ИМЖ = ОКЖ (кг)/рост (м) 2 , где ОКЖ — общее количество жира. Референсные значения ИМЖ для взрослых: мужчины — до 4–6 кг/м 2 , женщины — 5,0–8,9 кг/м 2 . Значение ИМЖ ≥ 13 и 9 у женщин и мужчин соответственно свидетельствует об ожирении (для детской популяции нормативы отсутствуют).

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась в среде пакета Excel 2003 for Windows XP. Сопоставление частотных характеристик качественных показателей проводилось с использованием критерия Вилкоксона (W-критерий) и критерия χ 2 , с поправками для малых выборок: если один из показателей был менее 4, то вводилась поправка Йейтса, а в том случае, если один из показателей был менее 4, а общее число показателей менее 30, то расчет производился по критерию Фишера. Количественные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха, доверительный интервал (ДИ) 95%. Для выяснения связи между исследуемыми показателями проводился корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции по Пирсону. Значимость различий принимали за достоверную при p 3SDS, свидетельствующий о выраженном, или морбидном, ожирении имели 28 человек (42%) (медиана SDS ИМТ = 3,49 кг/м 2 [3,28–3,79]). Число детей с ожирением и ИМТ 2 [2,22–2,75]). Абдоминальное ожирение (АО) было выявлено у 41 человека (62%), при этом в группе SDS ИМТ > 3 все дети имели АО. Медиана ИМЖ в группе детей с ожирением составила 12,7 кг/м 2 [11,1–14,8], что свидетельствовало о значительном вкладе жира в общую структуру мягких тканей у детей и согласовалось с наблюдениями, опубликованными нами ранее [8]. Среди обследованных у 16 (24%) детей с ожирением отсутствовали признаки старта препубертата (Tanner I), остальные находились на разных стадиях полового развития (Tanner II–V).

Мы оценили статус витамина D у детей с различной массой тела. Медиана 25(ОН)D в группе детей с ожирением составила 17,05 нг/мл [13,5–22,3]. Дефицит витамина D имел место у 41 ребенка (62%), недостаточность — у 20 детей (30%), а нормальная обеспеченность у 5 человек (8%) с ожирением. Анализ 25(OH)D в группе детей и подростков с нормальной массой тела показал дефицит витамина D у 37 человек (68,5%), недостаточность — у 14 человек (26%) и нормальную обеспеченность у 3 человек (5,5%). Медиана 25 (OH)D в контрольной группе составила 17,9 нг/мл [16,0–21,8]. Статистически значимых различий в статусе витамина D в подгруппах среди детей с нормальным весом и ожирением установлено не было, и количество пациентов с недостаточной обеспеченностью витамином D оказалось сопоставимо значимым в группах вне зависимости от массы тела. Также не выявлено статистических различий в зависимости от пола: медиана 25(OH)D у девочек составила 19,8 нг/мл, у мальчиков — 16,6 нг/мл (р > 0,05) (табл. 1).

Сравнительный анализ содержания 25(OH)D в зависимости от тяжести ожирения показал значимое снижение его уровня как у детей с умеренным, так и с морбидным ожирением, не имея при этом статистических различий (медиана 25(OH)D соответственно 17,2 нг/мл и 17,0 нг/мл, р > 0,05). Характер локализации жировой ткани также не оказывал существенного влияния на степень снижения уровня 25(ОН)D (табл. 2).

В литературе широко обсуждается влияние как собственно ожирения, так недостаточности витамина D на изменения углеводного и жирового обмена, определяющие в итоге степень метаболического и кардиоваскулярного риска. При этом вклад каждого из факторов остается не до конца изученным. Среди обследованных нами пациентов нарушения углеводного обмена в общей группе детей и подростков с ожирением были представлены 2 случаями СД 2-го типа (по 1 случаю в подгруппах с ИМТ 3SDS), НТУ у 5 пациентов и НГТ у 4 пациентов. Повышение уровня HbA1c более 6% выявлено у 5 пациентов с ожирением (7,5%). ИР была диагностирована почти у половины пациентов с ожирением (32 чел., 48%), при этом всего у 4 детей (25%) в препубертате и у 28 (56%) подростков, предсказуемо возрастая параллельно прогрессированию полового развития. При анализе параметров углеводного обмена в зависимости от обеспеченности витамином D не было получено различий в уровне HbA1c и количественной представленности ИР в группах (р > 0,05). Подобные результаты получены при анализе нарушений углеводного обмена, включая сахарный диабет 2-го типа, представленность которых в группах с разной степенью содержания 25(ОН)D значимо не различалась (р > 0,05). Однако следует подчеркнуть, что среди детей с ожирением и нормальной обеспеченностью витамином D нарушений углеводного обмена выявлено не было.

Нарушения липидного обмена были достаточно широко представлены в группах детей с ожирением и разной степенью снижения 25(ОН)D и отсутствовали у детей, имеющих ожирение и нормальный уровень 25(ОН)D. Установлено, что дефицит витамина D у детей с ожирением ассоциирован с дислипидемией за счет снижения низкоатерогенных фракций липидов; при этом подобные ассоциации отсутствуют у детей с ожирением и недостаточностью или нормальным содержанием витамина D (р 0,05) (табл. 3).

В настоящее время накоплено достаточно убедительных данных, подтверждающих роль жировой ткани как самостоятельного эндокринного органа, способного секретировать и депонировать биологически активные вещества — адипоцитокины, имеющие как ауто- и паракринную, так и эндокринную направленность действия. Так, к числу наиболее изученных можно отнести лептин — полифункциональный адипокин, играющий ключевую роль в процессах сигналинга «периферия, жировая ткань — центр, анализаторы ЦНС», посредством которого происходит регулирование количества жировой ткани, активация системы гонадостата, управление пищевым поведением и т. д. Нарушение лиганд-рецепторных взаимодействий в отношении лептина ведет к серьезным нарушениям, касающимся в первую очередь жирового обмена. Роль лептина продолжает изучаться. По мнению некоторых исследователей избыточное количество лептина вследствие ожирения способно негативно влиять на функциональные эффекты D, снижая активность фермента альфа-гидроксилазы, катализирующей реакции образования активного метаболита витамина D кальцитриола [10, 13]. Другим адипоцитокином, обладающим уникальной антидиабетической, антиатерогенной и противовоспалительной активностью, является адипонектин. Снижение уровня адипонектина сыворотки крови выявляется у людей, страдающих ожирением, сахарным диабетом 2-го типа (СД 2-го типа), артериальной гипертензией, дислипидемией и ишемической болезнью сердца. Более того, во взрослой популяции низкий уровень адипонектина (менее 4,0 мкг/мл) является независимым фактором риска развития СД 2-го типа и дислипидемий [16, 18]. В некоторых исследованиях показано снижение уровня адипонектина при прогрессировании пубертата, при нарастании уровня тестостерона. Взаимоотношения как лептина, так и адипонектина с уровнем 25(ОН)D при разной степени накопления жировой ткани являются недостаточно изученными.

При количественной оценке уровня лептина получены данные, свидетельствующие о значительном повышении его в группе детей и подростков с ожирением по сравнению с группой детей с нормальной массой тела (медианы соответственно 51,5 [40,7–76,7] нг/мл и 3,9 [2,9–7,1] нг/мл, р 0,05). При сравнительном анализе адипоцитокинов внутри группы детей с ожирением в зависимости от уровня 25(ОН)D было установлено следующее. Сывороточные концентрации лептина у детей с ожирением как при дефиците (58,3 [46,8–81,6] нг/мл), так и при недостаточности витамина D (51,5 [40,7–76,7] нг/мл) были значимо выше по сравнению с группой с нормальным уровнем 25(ОН)D (26,3 [26,1–48,1] нг/мл, р 0,05).

Также был проведен анализ концентраций адипоцитокинов в группах с разным содержанием 25(ОН)D у детей с ожирением и нормальной массой тела. Сывороточная концентрация лептина, несмотря на значимо более высокий уровень в целом в группе с ожирением, еще более возрастала при наибольшей выраженности снижения 25(ОН)D (соответственно W-критерий 3,5 в группах с недостаточностью витамина D с ожирением и нормальной массой тела и W-критерий 4,16 в группах с дефицитом витамина D с ожирением и нормальной массой тела). Подобное сравнение динамики уровня адипонектина в зависимости от содержания 25(ОН)D в группах с ожирением и нормальной массой показало противоречивые результаты. Так, в группе детей с дефицитом витамина D и ожирением уровень адипонектина оказался ниже по сравнению с группой с дефицитом витамина D и нормальным весом (5,5 [3,9–6,0] мкг/мл при ожирении и 6,3 [6,1–8,0] мкг/мл при нормальном весе, р 3SDS (r = –0,41, р 3SDS (r = 0,48, р 0,05), описанные выше разнонаправленные связи каждого из них с ИМТ свидетельствовали о снижении обеспеченности витамином D при возрастании уровня лептина и подтверждали мнение ряда исследователей о негативном влиянии лептина на активность фермента альфа-гидроксилазы, необходимой для синтеза биологически активного метаболита витамина D кальцидиола [10, 13]. Статистически значимых корреляций адипонектина с ИМТ и ИМЖ у детей с ожирением выявлено не было. В группе детей с нормальной массой тела корреляционных взаимоотношений между 25(ОН)D и ИМТ, а также лептином и адипонектином установлено не было.

Поставив перед собой цель разобраться во взаимоотношениях между ожирением, уровнем витамина D и некоторыми метаболическими и гормональными параметрами, мы изучили связи между ПТГ и вышеназванными параметрами, тем более что существует мнение о самостоятельном влиянии уровня ПТГ на стимуляцию липогенеза [10]. При исследовании абсолютные значения ПТГ во всех группах обследованных не выходили за пределы референсного диапазона. Однако были установлены значимые отрицательные корреляции между сывороточными концентрациями ПТГ и 25(ОН)D, причем сила отрицательной связи возрастала в группе c более выраженным ожирением (r = –0,33, p 3). Таким образом, снижение обеспеченности витамином D сопровождалось повышением уровня ПТГ, что, в свою очередь, могло оказывать стимулирующее влияние на процессы липогенеза в жировой ткани.

При анализе взаимосвязей метаболических параметров было установлено следующее. У детей с ожирением имела место положительная связь сывороточного уровня лептина с индексом HOMA-IR (r = 0,36, р 0,05) и имелась сильная отрицательная корреляция с уровнем HbA1c в группе детей препубертатного возраста (r = –0,61, p

И. Л. Никитина 1 , доктор медицинских наук, профессор
А. М. Тодиева
Т. Л. Каронова, кандидат медицинских наук
Е. Н. Гринева, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ «ФМИЦ им. В. А. Алмазова» МЗ РФ, Санкт-Петербург

Abstract. Сonfirmed correlations between adypocytokine levels, 25(OH)D levels and the amount of fatty tissue in obese children. The low level of 25(OH)D was assotiated with the high level of leptin in obese children. The level of adyponectine was lower in obese children than in normal weight children.

источник