Механизм реакции витамина а
Организм нуждается в поступлении витамина А извне, но большинство эффектов этого витамина (как и витамина D) опосредуется рецепторами, сходными с рецепторами гормонов. Действие витамина А на клетки, в том числе на их дифференцировку, весьма разнообразно и конечно, не сводится к известному влиянию этого витамина на зрение. Аналоги витамина А, активно влияющие на дифференцировку эпителия, находят применение при различных кожных заболеваниях; изучается их роль и в профилактике рака.
Историческая справка
Гемералопия (куриная слепота) была описана еще в древнем Египте (почти за 1500 лет до н.э.).Хотяв то время ее и не связывали с дефицитом каких-то веществ в пище, все же рекомендовалось прикладывать запеченную или обжаренную печень. Впоследствии Гиппократ советовал в качестве лечения употреблять говяжью печень в пищу. Зависимость гемералопии от питания с определенностью выяснилась лишь в 1800-х гг. В 1865 г. впервые описана «бразильская офтальмия» болезнь глаз, поражавшая преимущественно истощенных рабов. Позднее было замечено, что у грудных детей, матери которых плохо питались, развивается спонтанный некроз роговицы. Вскоре кератомаляция при неполноценном питании была описана во многих странах, включая США.
Однако к открытию витамина А привели не клинические, а экспериментальные наблюдения. В 1913 г. две группы исследователей (Мак-Коллум и Дейвис; Осборн и Мендель) независимо друг от друга описали патологическое состояние у животных, получавших искусственную диету, в которой единственным источником жира служило топленое свиное сало. Это состояние, проявлявшееся в основном ксерофтапьмией (сухостью и утолщением конъюнктивы), удавалось излечивать добавлением к рациону сливочного масла, яичного желтка и рыбьего жира. Сходство причин клинического и экспериментального авитаминоза А выяснилось во время Первой мировой войны, когда было установлено, что ксерофтальмия у человека — результат отсутствия сливочного масла в диете.
Содержание витамина А в некоторых пищевых продуктах
Содержание витамина А, мг/100 г продукта
Строение и терминология
Витамином А вначале называли вполне определенные химические соединения — ретинол и его эфиры, но в настоящее время этим термином чаще обозначают любые вещества, обладающие биологической активностью ретинола. За собственно ретинолом и его природными производными закрепилось название ретиноиды. К ретиноидам (большинство эффектов которых опосредуется связыванием со специфическими внутриклеточными рецепторами и с изменением экспрессии генов) относят и синтетические аналоги, лишенные активности витамина A (Evans and Kaye, 1999).
Содержание витамина А в овощах влияет на их цвет, и это простое наблюдение (Steenbock, 1919) открыло путь к выделению витамина и определению его структуры. Особенно богатым источником витамина А оказался очищенный растительный пигмент каротин (провитамин А).
Ретинол, первичный спирт, в форме эфиров присутствует в тканях животных и морских рыб (главным образом в печени). Его структурная формула следующая:
Простые и сложные эфиры ретинола также обладают биологической активностью. Для ее проявления необходимо наличие в молекуле циклического фрагмента (β-иононового кольца в ретиноле или более ненасыщенного дегидро-β-иононового кольца в 3-дегидроретиноле); гидрогенизация лишает молекулу биологической активности. Среди известных производных ретинола наибольшей биологической активностью обладают полностью транс-ретинол и его альдегид; 3-дегидроретинол действует примерно на 60% слабее.
Ретиноевая кислота (производное ретинола с окисленной спиртовой группой) обладает не всеми свойствами ретинола и у некоторых видов животных с авитаминозом А не восстанавливает зрение и репродуктивную функцию. Однако она оказывает мощное стимулирующее влияние на рост и дифференцировку эпителиальных тканей. Полностью транс-ретиноевая кислота (третиноин) является, по-видимому, активной формой витамина А во всех тканях, за исключением сетчатки. In vitro третиноин в 10— 100 раз активнее ретинола. В организме третиноин изомеризуется в изотретиноин (13-цис-ретиноевую кислоту), который действует на эпителиальные ткани почти так же, как третиноин, но в 5 раз менее активно вызывает симптомы гипервитаминоза А.
Синтезированы многочисленные аналоги ретиноевой кислоты, в том числе этретинат — этиловый эфир активного вещества ацитретина. Эти соединения являются представителями так называемых ретиноидов второго поколения, содержащих ароматическое кольцо; на одни процессы они действуют сильнее, а на другие — слабее, чем третиноин. Высокоактивные ретиноиды третьего поколения содержат два ароматических кольца, которые ограничивают гибкость полиеновой боковой цепи. Ароматические ретиноиды этого класса называют аротиноидами; к ним относится карбоновая кислота Ro 13-7410, а также этилсульфон Ro 15-1570. Строение ретиноевых кислот и некоторых ароматических ретиноидов показано на рис. 64.2. Структурно-функциональной зависимости у синтетических ретиноидов посвящен специальный обзор (Symposium, 1989b). Физиологические функции и фармакологическое действие. Витамин А выполняет в организме ряд важнейших функций. Он необходим для работы сетчатки, пролиферации и дифференцировки эпителия, остеогенеза, размножения и эмбрионального развития. Наряду с некоторыми каротиноидами витамин А повышает иммунитет, ослабляет последствия ряда инфекционных заболеваний и может препятствовать развитию злокачественных новообразований. Все это привлекает большое внимание к ретиноидам как возможным средствам профилактики онкологических заболеваний и лечения предраковых состояний. Ретиноиды и их аналоги применяются при ряде кожных заболеваний, включая старческие изменения кожи и последствия солнечного ожога (гл. 65).
Функции витамина А осуществляют разные производные ретинола. В процессах зрения участвует ретиналь, а на пролиферацию, дифференцировку и трансформацию тканей влияет, по-видимому, ретиноевая кислота. Ретиналь и зрительный цикл. Давно известно, что дефицит витамина А нарушает способность видеть в сумерках; такое состояние называют гемералопией (куриной слепотой). Пониманию этого феномена способствовал ряд фундаментальных исследований (Wald, 1968 и др).
Свет воспринимается двумя видами специализированных клеток сетчатки, папочками и колбочками. Палочки особенно чувствительны к слабому свету, а колбочки воспринимают сильный свет и ответственны за цветовое зрение. Вначале свет поглощается хромофором, связанным с рецепторным белком. Хромофором как палочек, так и колбочек служит 11 -цис-ретиналь. В палочках 11 -цис-ретиналь в качестве простетической группы связан с белком опсином, образуя родопсин. Колбочки трех разных видов (воспринимающие красную, зеленую и синюю части спектра) содержат разные, но близкие фоторецепторные белки, лучше всего реагирующие на свет с соответствующей длиной волны.
Обратимое превращение 11-цис-ретинола в 11 -цис-ретиналь требует присутствия пиридиновых нуклеотидов. Затем 11-цис-ретиналь присоединяется к е-аминогруппе определенного остатка лизина в молекуле опсина, в результате чего образуется родопсин. Большая часть родопсина локализуется в мембранах дисков, расположенных в наружных сегментах палочек. Молекула белка семь раз пронизывает клеточную мембрану, что характерно для всех известных рецепторов, сопряженных с G-белками (гл. 2).
Зрительный цикл изображен на рис. 64.3. Поглощая фотон, родопсин последовательно проходит через ряд нестабильных конформаций и обесцвечивается; 11-цис-ретиналь при этом изомеризуется в полностью транс-форму и отщепляется от опсина. Активированный таким образом рецепторный белок быстро взаимодействует с другим белком наружного сегмента палочки — G-белком, называемым трансдуцином, или Gt. Трансдуцин стимулирует фосфодиэстеразу цГМФ и снижает его концентрацию в клетке, что приводит к снижению проводимости цГМФ-зависимых натриевых каналов клеточной мембраны и ее гиперполяризации — рецепторному потенциалу. Далее сигнал передается по клеткам сетчатки, и в конечном счете возникает потенциал действия, который по зрительному нерву поступает в головной мозг (Stryer, 1991).
Полностью транс-ретиналь либо сразу изомеризуется в 11-ф/с-ретиналь (который присоединяется к опсину, образуя родопсин), либо восстанавливается в полностью транс-ретинол, который вначале превращается в 11-цис-ретинол, а затем уже в 11-цис-ретиналь (рис. 64.3).
В отсутствие витамина А нарушается темновая адаптация. Функция палочек страдает в большей степени, чем функция колбочек. После истощения запасов ретинола в печени и крови (о чем свидетельствует падение его сывороточной концентрации ниже 20 мкг%, или 0,7 мкмоль/л) концентрации ретинола и родопсина уменьшаются и в сетчатке. Без стабилизирующего действия ретиналя опсин распадается, повреждаются наружные сегменты палочек. У крыс, не получающих витамин А, возникают необратимые ультраструктурные изменения в сетчатке и примерно в течение 10 мес развивается слепота.
При кратковременном дефиците витамина А темновую адаптацию можно нормализовать путем добавления к пище ретинола. Однако это происходит лишь через несколько недель потребления нормального количества витамина А. Причина столь длительного отсутствия эффекта не известна.
Витамин А и эпителиальные структуры
От витамина А зависит функциональная и структурная целость всех эпителиальных тканей. Ему принадлежит основная роль в индукции и регуляции дифференцировки базальных клеток эпителия — их превращения в клетки, секретирующие слизь, или в кератиноциты. В присутствии ретинола или ретиноевой кислоты базальные клетки эпителия начинают секретировать слизь. Избыток ретиноидов приводит к образованию толстого слоя муцина, подавлению ороговения и появлению бокаловидных клеток.
В отсутствие витамина А секретирующие слизь бокаловидные клетки исчезают; базальные клетки эпителия пролиферируют и превращаются в многослойный ороговеваюший эпителий. Угнетение секреторных процессов способствует раздражению и инфицированию эпителия. Все эти изменения исчезают после введения ретинола, ретиноевой кислоты или других ретиноидов. Аналогичные процессы в роговице обусловливают тяжелую гиперкератинизацию (ксерофтальмию), которая может стать причиной необратимой слепоты. Ксерофтальмия остается одной из наиболее частых причин слепоты во всем мире.
Механизм действия
В культуре фибробластов или в эпителиальных тканях ретиноиды усиливают синтез одних белков (например, фибронектина) и тормозят синтез других (например, коллагеназы и некоторых видов кератина). Эти эффекты можно целиком отнести на счет изменений процессов транскрипции в клеточных ядрах (Мап-gelsdorfet al., 1994). Ретиноевая кислота в данном отношении гораздо активнее ретинола.
Ретиноевая кислота влияет на экспрессию генов, связываясь с внутриклеточными рецепторами. Описано множество ретиноидных рецепторов. Среди них выделяют два семейства. Семейство RAR-рецепторов включает рецепторы, обозначаемые буквами а, (В и у, которые кодируются генами, локализованными у человека соответственно на 17, 3 и 12-й хромосомах. Семейство RXR-pe-цепторов также состоит из а-, β- и у-изоформ (Chambon, 1995). Ретиноидные рецепторы обнаруживают широкую гомологию аминокислотных последовательностей как в ДНК-связывающем, так и в рецепторном доменах и принадлежат к суперсемейсгву рецепторов, к которому относятся также рецепторы кальцитриола, стероидных и тиреоидных гормонов (Mangelsdorf et al., 1994; см. также гл. 2). Реакции клеток на тиреоидные и стероидные гормоны, кальцитриол и ретиноевую кислоту усиливаются в присутствии ядерных экстрактов, содержащих ретиноидные RXR-рецепторы. Регулируемые этими веществами гены содержат в промоторных участках специфические для каждого вещества чувствительные регуляторные элементы. Активация таких генов происходит при связывании активированного рецептора с соответствующим регуляторным элементом и последующей димеризации этого рецептора с комплексом лиганд— RXR-pe-цептор. Эндогенным лигандом ретиноидных RXR-pe-цепторов служит 9-цис-ретиноевая кислота (Heyman et al., 1992; Levin etal., 1992). Рецептор для ретинола до сих пор не найден. Возможно, прежде чем подействовать на клетки-мишени, ретинол окисляется в ретиноевую кислоту.
Ретиноиды изменяют экспрессию рецепторов некоторых гормонов и факторов роста и таким образом могут не только прямо, но и косвенно влиять на пролиферацию, дифференцировку и функцию клеток-мишеней (Love and Gudas, 1994).
Витамин А и канцерогенез
Роль витамина А в процессах дифференцировки и пролиферации эпителия обусловила большой интерес к возможному влиянию ретинола и близких соединений на канцерогенез (Moon etal., 1994; Hong and Itri, 1994). Авитаминоз А у человека увеличивает риск рака; базальные клетки различных эпителиальных структур подвергаются выраженной гиперплазии и слабее дифференцируются. Введение экспериментальным животным ретинола или других ретиноидов приводит к обратному развитию подобных изменений в эпителии дыхательных путей, молочных желез, мочевого пузыря и кожи, то есть замедляет или даже полностью блокирует опухолевую трансформацию клеток (Moon et al., 1994). Противоопухолевое действие ретиноидов наблюдается при индукции как эпителиальных, так и мезенхимных опухолей химическими агентами, вирусами, облучением и факторами роста. На уже существующие опухоли и метастазы, а также на рост перевиваемых опухолей у животных ретиноиды влияют слабее.
Точный механизм противоопухолевого действия ретиноидов не известен. Эффект сохраняется даже тогда, когда ретиноиды вводят через много недель после воздействия канцерогенов, что свидетельствует о торможении ретиноидами определенных стадий канцерогенеза. Возможно, ретиноиды индуцируют дифференцировку опухолевых клеток в морфологически зрелые нормальные клетки. Действительно, ретиноиды регулируют синтез некоторых белков (например, кератина), необходимых для дифференцировки эпителия. Кроме того, витамин А специфически влияет на синтез гликопротеидов и гликолипидов клеточной поверхности, которые участвуют в процессах межклеточного взаимодействия. В эпителиальных клетках ретинол превращается в ретинилфосфат, который используется микросомами для синтеза маннозилретинилфосфата (Rosso et al., 1975) — гликозилированного производного ретинола, которое переносит ман-нозу на отдельные гликопротеиды клеточной поверхности. При авитаминозе А образование этих гликопротеидов резко уменьшается. Такого рода реакциями можно объяснить влияние витамина А на многие процессы, зависящие от состояния поверхности клеток, в частности противоопухолевый эффект этого витамина после действия канцерогенов. Возможно, витамин А усиливает также иммунитет. Очень маловероятно, что ретиноиды обладают прямым цитотоксическим действием (Hong and ltri, 1994).
Во многих эпидемиологических исследованиях обнаружена обратная зависимость между потреблением витамина А, с одной стороны, и заболеваемостью раком (особенно раком легких) и смертностью от него — с другой. Однако связь этих показателей с потреблением именно ретинола не доказана (Hong and Itri, 1994). Поэтому сейчас особое внимание уделяется не ретинолу, а β-каротину и другим каротиноидам (см. ниже «Кароти-ноиды»).
Витамин А и иммунитет
Давно известно, что авитаминоз А повышает восприимчивость к бактериальным, паразитарным и вирусным инфекциям. Снижение сопротивляемости инфекциям в таких условиях продемонстрировано на многих экспериментальных моделях. Даже небольшой дефицит витамина А увеличивает тяжесть и продолжительность инфекционных заболеваний. Хотя у некоторых животных при авитаминозе А отмечено уменьшение числа клеток в лимфоидной ткани и массы этой ткани, однако этот эффект непостоянен, а его величина зависит от вида животного, выраженности и продолжительности авитаминоза. При авитаминозе А замедляется пролиферация лимфоцитов селезенки и уменьшается цитотоксическая активность NK-лимфоцитов. Результаты исследования гуморального иммунитета зависят от используемого антигена. У животных выявлена связь между уровнем витамина А и образованием антител к столбнячному анатоксину. В некоторых (но не во всех) исследованиях у истощенных людей, получавших витамин А, наблюдалось усиление реакций на противостолбнячную вакцинацию. Широко изучалась связь между потреблением витамина А и заболеваемостью корью. По данным крупных клинических исследований, введение витамина А детям значительно уменьшает заболеваемость корью и смертность от нее (Hussey and Klein. 1990). Совместная публикация ВОЗ и ЮНИСЕФ рекомендует в тех странах, где смертность от кори превышает 1%, [сразу же после установления диагноза давать детям витамина А, в дозе 30—60 мг (100 000—200 000 М Е) в зависимости от возраста (Anonymous, 1987). Зависимость иммунитета и течения инфекционных заболеваний от уровня витамина А рассматривается в обзоре Ross (1992).
Симптомы дефицита
Тканевые запасы ретиноидов позволяют взрослому человеку длительное время обходиться без поступления этих веществ извне. Авитаминоз А обычно наблюдается лишь при хроническом нарушении всасывания жиров (например при заболеваниях желчных путей и поджелудочной железы. спру, болезни Крона с поражением дистального отдела подвздошной кишки, циррозе печени и после частичной гастрэктомии) или при значительном длительном дефиците витамина А в пище.
Авитаминоз А — одно из самых тяжелых проявлений недостаточного питания в настоящее время. Он широко распространен в Юго-Восточной Азии, на Среднем Востоке, в Африке, а также в Центральной и Южной Америке, особенно у голодающих детей. Авитаминоз А иногда приводит к смерти, он особенно опасен для новорожденных и детей младшего возраста, страдающих квашиоркором и маразмом. Ежегодно во всем мире из-за недостаточного потребления витамина А более чем у четверти миллиона детей развивается необратимая слепота. Даже легкая ксерофтальмия сопровождается повышенным риском поноса и инфекций дыхательных путей, а также увеличивает смертность от этих состояний и от кори (Sommer в Symposium, 1989а). Примерно у 3% практически здоровых жителей США сывороточная концентрация ретинола не достигает нижней границы нормы — 20 мкг% (0,7 мкмоль/л). Большинство из них — дети, в том числе новорожденные.
Проявления легкого авитаминоза А малозаметны. К самым ранним симптомам относятся поражения кожи, такие, как фолликулярный гиперкератоз и инфекции, но наиболее яркий признак — гемералопия (куриная слепота) — появляется лишь при выраженном авитаминозе А. Иногда у детей замедляется рост, но это удается заметить только после восполнения дефицита витамина А. К авитаминозу А обычно более чувствительны быстро пролиферирующие клетки, которые легче теряют дифференцировку.
Глаза. При серьезных нарушениях питания у детей младшего возраста иногда остро развивается кератомаляция, характеризующаяся сухостью и изъязвлением роговицы и конъюнктивы. Обычно ей предшествует гемералопия — самый ранний глазной симптом авитаминоза А. В конце концов возникают тяжелые нарушения зрения вплоть до полной слепоты.
Дыхательные пути. При авитаминозе А эпителий дыхательных путей теряет секреторную активность и ороговевает, что приводит к учашению респираторных инфекций. Снижается и эластичность легочной и других тканей.
Кожа. Наблюдается ороговение и сухость эпидермального слоя; иногда, особенно на конечностях, возникают папулезные высыпания, захватывающие волосяные фолликулы.
Мочеполовая система. Авитаминоз А часто сопровождается мочекаменной болезнью. Эпителий мочевых путей изменяется так же, как и все другие эпителиальные структуры. Вокруг его обрывков в моче и формируются камни. У животных отмечаются нарушения сперматогенеза, атрофия яичек, самопроизвольные аборты, рассасывание плода или пороки его развития.
ЖКТ. В слизистой кишечника уменьшается количество бокаловидных клеток, но ороговение отсутствует. Часто наблюдаются повреждения кишечного эпителия и метаплазия эпителия протока поджелудочной железы, что может стать причиной поноса.
Потовые железы. Потовые железы могут подвергаться атрофии и плоскоклеточной метаплазии с ороговением.
Кости. У животных авитаминоз А сопровождается нарушением остеогенеза; кости утолщаются, и в них увеличивается содержание губчатого вещества.
Прочие симптомы. Ороговение эпителиальных структур при авитаминозе А часто приводит к изменению вкусовых и обонятельных ощущений. Может нарушаться и слух. Иногда страдает эритропоэз, но из-за увеличения потерь жидкости это трудно обнаружить. Описаны неврологические нарушения, повышение внутричерепного давления и гидроцефалия.
Гипервитаминоз А
Потребление ретиноидов в количествах, значительно превышающих потребности, приводит к развитию токсического синдрома, называемого гипервитаминозом А. Некоторые или даже все признаки этого состояния могут возникать и при лечении кожных заболеваний природными или синтетическими ретиноидами (гл. 65).
Гипервитаминоз А у детей чаще всего связан с тем, что родители дают им чрезмерно много витаминов с профилактической целью. У взрослых токсические эффекты возникают в результате самолечения или особых пищевых пристрастий, а также при использовании ретиноидов для лечения угревидной сыпи или других кожных заболеваний. Токсичность ретинола зависит от дозы и длительности его применения, а также от возраста больного. Хотя у взрослых потребление ретинола в дозе до 30 мг/суг редко сопровождается токсическими явлениями, легкие симптомы хронической интоксикации отмечались при приеме даже 10 мг/сут в течение 6 мес (Bendich and Langseth, 1989). У детей же потребление ретинола в дозе всего 7,5— 15 мг/сут в течение 1 мес приводило к интоксикации. Разовая доза ретинола более более 500 мг у взрослых, 100 мгу детей младшего возраста или 30 мг у новорожденных часто приводит к отравлению. Острое и иногда смертельное отравление возможно также при употреблении в пишу печени белого медведя, в 1 г которой содержится до 12 мг ретинола. Департамент по пищевым продуктам и питанию Национального исследовательского совета не рекомендует принимать ретинол в дозе более 7,5 мг/сут. Тем не менее почти 5% жителей США потребляют витамин в более высоких дозах.
Ранние проявления хронической интоксикации ретиноидами включают сухость и шелушение кожи, зуд, эритродермию, нарушение роста волос, трещины губ, болезненность костей, гиперостозы, головную боль, застойные диски зрительных нервов, потерю аппетита, отеки, утомляемость, раздражительность и кровоточивость. Может повышаться внутричерепное давление; неврологическая симптоматика иногда напоминает опухоль головного мозга. Повышение внутричерепного давления у детей рано проявляется выбуханием родничка и рвотой. Возникает гепатоспленомегалия; в печени происходит гипертрофия жировых клеток, наблюдаются фиброз, склероз центральных вен и цирроз. В результате развиваются портальная гипертензия и асцит. Из-за стимуляции остеобластов возрастает активность щелочной фосфатазы в плазме; в ряде случаев у детей отмечалась гиперкальциемия. Повышается концентрация триглицеридов, и снижается концентрация ЛПВП в плазме.
Клинические проявления острого отравления: вялость, раздражительность или непреодолимая сонливость, сильная головная боль (из-за повышения внутричерепного давления), головокружение, гепатомегалия, рвота, отек дисков зрительных нервов и спустя 24 ч — шелушение кожи.
При гипервитаминозе А сывороточная концентрация ретинола обычно превышает 100 мкг% (3,5 мкмоль/л). При отмене ретинола большинство симптомов исчезает через неделю, но шелушение кожи и гиперостозы сохраняются в течение нескольких месяцев; в редких случаях костные деформации остаются навсегда. Наблюдается также хроническое, иногда необратимое поражение печени.
Риск гипервитаминоза А возрастает при снижении концентрации ретинолсвязывающего белка (см. ниже) в плазме, что наблюдается при общем истощении и заболеваниях печени. Поскольку витамины А и D часто находятся в одних и тех же пищевых продуктах, некоторые проявления гипервитаминоза А (например, гиперкальциемия) на самом деле могут быть следствием избытка витамина D. Большие дозы витамина А даже препятствуют влиянию избытка витамина D на костную ткань. Гипопротромбинемия при гипервитаминозе А может быть связана с тем, что витамин А противодействует эффекту витамина К. Введение витамина Е экспериментальным животным устраняет некоторые признаки гипервитаминоза А. Аналогичный эффект у человека не доказан, но в препараты витамина А, которые в развивающихся странах назначают в больших дозах, включают некоторое количество витамина Е (Bendich and Langseth, 1989).
У детей, матери которых на протяжении I триместра беременности потребляли ретинол в дозе 7,5—12 мг/сут, отмечались врожденные пороки (Bernhardt and Dorsey, 1974). Поэтому потребление ретиноидов беременными женщинами не должно превышать рекомендованных количеств. Кроме того, женщинам, получавшим синтетические ретиноиды (накапливающиеся в жировой ткани), следует избегать беременности и после лечения до тех пор, пока организм полностью не освободится от препарата. При длительном применении этретината этот срок иногда растягивается до 2 лет и более (см. ниже). Потребность. Ранее о потребностях в витамине А судили по его количествам, устраняющим симптомы экспериментального авитаминоза. Современные рекомендации Департамента по пищевым продуктам и питанию Национального исследовательского совета исходят из количества витамина, необходимого для сохранения темновой адаптации глаза; к этому добавляют еще небольшое количество для компенсации индивидуальных колебаний всасывания и метаболизма ретинола. Норма суточной потребности для здоровых взрослых мужчин и женщин составляет соответственно 1000 и 800 эквивалентов ретинола в сутки (5000 и 4000 ME, исходя из того что 50% витамина А пищи поступает в виде ретинола, а 50% — в виде β-каротина). Суточные потребности детей разного возраста приведены в табл. XIII. 1. Пищевые источники. Примерно половина витамина А, потребляемого взрослым жителем США, приходится на ретинол и его эфиры, а остальное количество — на каротиноиды. Основными пищевыми источниками витамина А служат печень, сливочное масло, сыр, цельное молоко, яичный желток и рыба. В желтых и зеленых фруктах и овощах присутствует β-каротин. Эти пищевые продукты содержат также множество каротиноидов, которые, хотя и не превращаются в ретинол, могут быть полезны в качестве антиоксидантов (Symposium, 1989а).
Всасывание, обмен и экскреция
Ретинол. В пищевых продуктах более 90% ретинола находится в форме эфиров, в основном в виде ретинола пальмитата. Большинство эфиров ретинола, подобно триглицеридам, перед всасыванием гидролизуются ферментами поджелудочной железы в просвете кишки и ферментами щеточной каемки. Несмотря на свою липофильную природу, ретинол поглощается клетками ЖКТ с помощью особого переносчика, а присутствие цитоплазматического белка, избирательно и с высоким сродством связывающего ретинол, облегчает всасывание витамина. Этот белок, сходный с соответствующими белками других клеток (см. ниже), называют клеточным ретинолсвязывающим белком II. Он присутствует только в клетках тонкой кишки, где происходит всасывание ретинола и где на долю этого белка приходится примерно 1% всех растворимых белков (Ong et al., 1994). Большая часть ретинола в этих клетках вновь этерифицируется (превращаясь главным образом в ретинилпапьмитат) и включается в состав хиломикронов. После приема больших доз ретинола значительные количества эфиров ретинола циркулируют в крови в составе ЛПНП. В кровь попадает и неэтерифицированный ретинол, взаимодействующий с ретинолсвязывающим белком плазмы.
В количестве, соответствующем суточной потребности, ретинол всасывается полностью, но при большем потреблении некоторая его часть выделяется с калом. Сывороточная концентрация эфиров ретинола достигает максимума примерно
Механизм действия водорастворимых витаминов.
Механизм действия жирорастворимых витаминов
Ретинол обеспечивает рост, дифференцировку тканей; ретиналь – важен для нормального функционирования сетчатой оболочки глаза. Витамин А участвует в синтезе белков гликопротеинов и родопсина.
Витамин С —участие в окислительно-восстановительных реакциях,
Кроме того, аскорбиновая кислота участвует в обмене железа: в кишечнике обеспечивает восстановление трехвалентного в двухвалентное – обязательное условие всасывания железа; высвобождает железо из связанной транспортной формы в крови (из комплекса с трансферрином), что ускоряет его поступление в ткани.
Витамин Дрегулирует обмен кальция и фосфора.
усиление транспорта кальция через эпителий слизистой оболочки тонкого кишечника при всасывании с участием Са-связывающего белка, кальций-зависимой АТФ-азы и ионов Na,
мобилизация кальция из костной ткани,
реабсорбция кальция и фосфора в почечных канальцах.
В целом действие витамина Д выражается в повышении ионов Са 2+ и фосфатов в крови.
Витамин Е — Биохимические функции – является биологическим антиоксидантом, обеспечивает стабильность биологических мембран клеток организма. Тормозит пероксидное окисление полиненасыщенных жирных кислот, повышает активность витамина А, защищая его боковую ненасыщенную цепь от пероксидного окисления.
Механизм действия водорастворимых витаминов.
Водорастворимые витамины не накапливаются в организме, поэтому они должны постоянно поступать в него с пищей.
Витамин В1 необходим для синтеза ацетилхолина и для нормального функционирования нервной системы. Он всасывается, главным образом, в тонком кишечнике.
Витамин В2 (рибофлавин, лактофлавин) Рибофлавин входит в состав флавиновых ферментов, которые участвуют в процессах тканевого дыхания, дезаминирования аминокислот, окисления спиртов, жирных кислот, синтеза мочевой кислоты.
Витамин В3 (пантотеновая кислота) входит в состав коэнзима А-КоА, который участвует в синтезе ацетил-коэнзима А. В свою очередь, ацетил КоА катализирует синтез холестерина, жирных кислот, стеариновых гормонов, ацетилхолина, гемоглобина.
Витамин В4 (холин). Холин входит в состав фосфолипидов и белков лецитина и сфингомиллина. Витамин В4 участвует в синтезе метионина и ацетилхолина, который является важным химическим передатчиком нервных импульсов.
Витамин В6 входит в состав ферментов, участвующих в обмене белков, жиров и углеводов, способен понижать уровень холестерина в крови. Недостаток витамина В6 может проявиться в виде дерматита, поражения селезенки, нарушения всасывания аминокислот и витаминов В12, судорог.
Витамин В9 (фолиевая кислота) В качестве кофермента фолиевая кислота входит в состав ферментов, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот, белков, фосфолипидов.
Витамин В12 (цианкобаламин, антианемический витамиин) Витамин В12 участвует в синтезе ДНК, адреналина, белков, мочевины, регулирует синтез фосфолинидов, стимулирует кроветворение. Способен активировать фолиевую кислоту.
Витамин РP входит в состав ферментов, которые участвуют в окислительно-восстановительных реакциях: тканевом дыхании, расщеплении углеводов, жиров. Витамин РP регулирует синтез жирных кислот и обмен аминокислот.
Витамин Н . Биотиновые ферменты катализируют реакции карбоксилирования, сопряженные с распадом АТФ, и реакции транскарбоксилирования, протекающие без участия АТФ.
6. Витамин А – ретинол – антиксерофтальмический.(жирорастворимые)
Основные источники: молоко, яйца, печень, красномякотные фрукты и овощи. Суточная потребность 2,7 мг.
Биологическая роль:
антиоксидантное, иммуномодулирующее, обеспечивающее нормальную структуру и функции эпителия и слизистых оболочек, репаративное и ранозаживляющее, регулирующее уровень глюкозы в крови, регулирующее функции половых желез, обеспечивающее метаболизм в сетчатке глаза, онкопротекторное.
Для оптимальной усваемости и работы необходимы витамины D, Е и Zn
Дефицит витамина А:
– Изменений со стороны органов зрения, кожи, слизистых оболочек глаз, дыхательных, пищеварительных и мочевыводящих путей.
– Возможна задержка роста у детей
– Снижение иммунитета
– Нарушается выделение желудочного сока.
– При глубоком дефиците витамина А развивается так называемая «куриная слепота», в особо тяжелых случаях — размягчение и изъязвление роговицы глаза (кератомаляция), приводящая к частичной или полной слепоте.
– Дефицит витамина А и каротина — один из факторов риска возникновения злокачественных новообразований.
7. Витамин Д – кальциферол – антирахитический. (жирорастворимые)
Основные источники – продукты животного и растительного происхождения: печень, сливочное масло, молоко, растительные масла. Наиболее богат витамином Д жир печени рыб. Суточная потребность для детей и взрослых – 0,01-0,025 мг.
Биологическое действие: регулирующее обмен кальция и фосфора, способствующее усвоению витамина А, иммуномодулирующее, онкопротекторное, уменьшающее свинцовую интоксикацию.
Витамин D является уникальным — это единственный витамин, действующий и как витамин, и как гормон. Как витамин он поддерживает уровень неорганического Р и Са в плазме крови выше порогового значения и повышает всасывание Са в тонкой кишке.
В качестве гормона действует активный метаболит витамина D — 1,25-диоксихолекациферол (D3), образующийся в почках. Он оказывает влияние на клетки кишечника, почек и мышц: в кишечнике стимулирует выработку белка-носителя, необходимого для транспорта кальция, а в почках и мышцах усиливает реабсорбцию Ca2+. Участвует в метаболизме 2-х валентных ионов МЭ (Cd, Ni, Zn, Hg, Be, Sr, и др.)
Витамин D3 влияет на ядра клеток-мишеней и стимулирует транскрипцию ДНК и РНК, что сопровождается усилением синтеза специфических протеидов. Иммуномодулирующее действие.
Дефицит витамина D:
Последствия дефицита витамина D на начальных стадиях проявляются в виде повышенной утомляемости, раздражительности, плаксивости (у детей), плохого сна, снижения аппетита.
Выраженный дефицит витамина D у детей приводит к развитию рахита, а у взрослых — к остеопорозу и в тяжелых случаях — размягчению костей (остеомаляция).
8. Витамин Е – токоферол – антистерильный. (жирорастворимые)
Основные источники: растительные масла. Суточная потребность 5,0 мг. Различают α-, β-, γ-, δ-токоферолы. Самым активным является α-токоферол.
Биологическое действие:
Антиоксидантное, мембрано-протекторное, детоксикационное, иммуномодулирующее, нормализирующее реологические свойства крови, антиатеросклеротическое, улучшающее микроциркуляцию, умеренное гипотензивное, регулирующее уровень глюкозы в крови, противоклимактерическое, способствующее созреванию половых клеток, развитию плода и донашиванию беременности, восстанавливающее структуру нервной ткани, онкопротекторное.
Дефицит:
Основными признаками гиповитаминоза витамина Е являются:
гемолиз (распад) эритроцитов, нарастающая мышечная слабость, расстройства половой функции, непроизвольные аборты у женщин. Характерны двигательные расстройства, неврологические изменения. У детей может развиваться малокровие, ухудшаться зрение.
9. Витамин К – нафтохинон – антигеморрагический. (жирорастворимые)
Основные источники: печень, овощи, фрукты, корнеплоды, микрофлора кишечника. Суточная доза 1,0 мг. По химической природе витамин К является хиноном.
Биологическое действие:
участие в свертывании крови, участие в образовании костной ткани, противоопухолевое.
В связи с тем, что витамин К синтезируется кишечной микрофлорой, опасность возникновения у здорового человека первичного гиповитаминоза отсутствует. Витамина К достаточно много в продуктах животного и растительного происхождения. Однако, поскольку витамин К относится к группе жирорастворимых витаминов, для его всасывания в кишечнике необходимо присутствие жира, хотя бы в небольших количествах.
Дефицит:
Дефицит витамина К может приводить к замедлению свертывания крови, наружным и внутренним кровотечениям, снижению активности ряда ферментов. У новорожденных дефицит витамина К проявляется в виде геморрагической болезни (повышенная кровоточивость).
10. Витамин С – аскорбиновая кислота – антискорбутный.
Основные источники: фрукты и овощи (грецкий орех, грейпфрут, черная смородина, шиповник, капуста, клюква, перец сладкий). Суточная потребность 50-100 мг.Неизмененная аскорбиновая кислота и ее метаболиты выводятся с мочой.
Основная функция – участие в окислительно-восстановительных реакциях, а также:
Гидроксилирование триптофана в положении 5 (синтез серотонина).Гидроксилирование ДОФА (образование норадреналина).Гидроксилирование стероидов (синтез кортикостероидов).Гидроксилирование пролина и лизина в проколлагене (синтез коллагена).Образование коферментных форм фолацина.
Участвует в обмене железа: в кишечнике обеспечивает восстановление трехвалентного в двухвалентное – обязательное условие всасывания железа; высвобождает железо из связанной транспортной формы в крови (из комплекса с трансферрином), что ускоряет его поступление в ткани.
Авитаминозом витамина С является цинга. Проявления: рыхлость десен, расшатывание зубов, подкожные точечные кровоизлияния (петехии), анорексия, анемия, замедленное заживление ран, слабость, головная боль, одышка, боль в сердце, отеки, боли в ногах.
Все эти изменения обусловлены нарушением образования коллагена и хондроитинсульфата, ростом сосудистой проницаемости, снижением свертываемости крови. Анемия обусловлена нарушением образования коферментных форм фолацина, снижением синтеза ДНК в кроветворных клетках. Нарушен синтез одонто- и остеобластов.
11. Витамин В1 – тиамин, антиневритный. Активная его форма – ТДФ (тиаминдифосфат) является коэнзимом декарбоксилаз, участвующих в обмене углеводов.
Витамин В1 является кофактором следующих ферментативных систем:
1. Транскетолазы, ключевого фермента пентозного цикла, продукты этого цикла необходимы для образования жирных кислот, ацетилхолина, нуклеиновых кислот, стеринов.
Тиамин необходим для синтеза ацетилхолина и для нормального функционирования нервной системы. Он всасывается, главным образом, в тонком кишечнике. При заболеваниях пищеварительной системы всасывание витамина уменьшается, это необходимо учитывать в комплексной терапии в детской патологии.
Суточная потребность для взрослого 1,2 мг.
Классический авитаминоз В1 – «бери-бери». В Европе заболевание редкое, но встречается в странах, где бедные слои населения питаются недостаточно и, главным образом, полированным рисом.
«Бери-бери» проявляется в виде анорексии, гипотрофии, атонических запоров или диареи, склонности к рвоте и срыгиванию, выбухания большого родничка, беспокойства, раздражительности, апатии, слабости, периферической нейропатии с низкими сухожильными рефлексами, охриплости голоса, яркости слизистых оболочек, мышечной гипотонии, симптома «болтающейся головы».
12. Витамин В2 (рибофлавин), являясь активной частью простетической группы флавиновых ферментов (ФМН и ФАД), участвует в клеточном дыхании и образовании зрительных пигментов.
Физиологическое действие рибофлавина заключается в стимулировании роста и нарастании массы тела, в увеличении диуреза и выведении солей с мочой.
Участвуя в тканевом дыхании, витамин В2 обеспечивает нормальное функционирование эпителиальных тканей, хрусталика и тканей, наиболее чувствительных к недостатку кислорода, например, мозг.
Явления недостаточности проявляются, главным образом, в тканях эндодермального происхождения – глаза, кожа. Отмечаются конъюнктивиты, отек и помутнение роговицы, себорейные явления в области нособоковых складок, трещины на губах и в углах рта, глоссит с атрофией сосочков. Суточная потребность в витамине В2 2–4 мг.
13. Витамин В6 – пиридоксин, антидерматитный. Эта группа состоит из 3 взаимопревращающихся друг в друга в печени веществ: пиридоксин, пиридоксаль и пиридоксамин. Витамин В6 входит в состав многих ферментов, участвующих в регуляции белкового и других видов обмена. Он способствует транспорту аминокислот из кишечника в кровь и из кровеносного русла в ткани, активирует процессы трансаминирования, дезаминирования и декарбоксилирования аминокислот. Он стимулирует синтез: белка, транспортирующего железо в крови, пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов. Витамин В6 участвует в синтезе сфингозина в ткани мозга, в процессах всасывания витамина В12 и тем самым предотвращает возникновение малокровия. У детей при недостатке витамина возникают судороги. Суточная потребность в витамине В6 2 мг.
14. Витамин В12 (цианкобаламин) входит в состав различных редуктаз. В12 необходим для образования дезоксирибозы, а, следовательно, ДНК и нуклеопротеинов. В12 необходим для нормального роста, нормального функционирования нервной системы и кроветворения.
При дефиците В12 эритробласты не могут делиться, увеличиваются и превращаются в мегалобласты, которые продуцируют крупные незрелые формы эритробластов – мегалоциты, характерные для В12 – дефицитной анемии. Витамин В12 всасывается в кишечнике только тогда, когда связан со специфическим мукопротеином (внутренний фактор Касла), при этом наступают также дегенеративные изменения в спинном мозге – демиелинизация. В12 косвенно участвует и в регуляции углеводного обмена.
При недостаточности резервов В12 в организме новорожденного и поступления с молоком матери к 8–18 месяцам жизни развиваются клинические явления мегалобластной анемии с гиперпигментацией открытых частей кожи, отставание в психическом развитии, судорогами, вплоть до комы с последующим смертельным исходом. Суточная потребность в витамине В12 0,003 мг.
15. Витамин Вс (фолиевая кислота). Фолаты участвуют в переносе метильных групп и являются необходимыми для обмена аминокислот и синтеза ДНК, в связи с чем, при интенсивном росте потребность в них увеличивается. Особенно чувствительны к дефициту фолиевой кислоты ткани с быстрой клеточной пролиферацией (эритроциты).
Дефицит фолатов вызывает нарушения в делении и созревании эритроцитов с появлением мегалобластной анемии. Возможно снижение продукции лейкоцитов и иммунологической защиты организма. Недостаток Вс у грудных детей часто обусловлен искусственным вскармливанием. Для профилактики рекомендуется использование продуктов животного происхождения, а также свежих фруктовых соков. Суточная потребность в фолиевой кислоте 1–2,2 мг.
16. Витамин РР (никотиновая кислота) синтезируется кишечными бактериями из триптофана. Никотинамид является коферментом пиридиновых ферментов (НАД и НАДФ), которые участвуют в ОВР. В процессе биологического окисления НАД и НАДФ играют роль промежуточных переносчиков электронов и протонов между окисляемым субстратом и флавиновыми ферментами. При дефиците витамина РР развивается пеллагра. Для этого заболевания наиболее характерными признаками являются: симптом трёх «Д» (дерматиты, диарея, деменция). Специфическими для пеллагры являются также стоматиты, гингивиты, поражения языка. Суточная потребность в витамине РР 18 мг.
17, Витамин В5 (пантотеновая кислота) входит в состав коэнзима А, который транспортирует ацетат и другие ацильные группы, необходимые для синтеза жирных кислот, фосфолипидов, холестерина, стероидов, ацетилхолина и др. В5 регулирует жировой и другие виды обмена, обеспечивает нормальную структуру клеточных мембран, способствует передаче нервных импульсов, регулирует синтез глюкокортикоидов, половых гормонов и минералокортикоидов. При недостаточности или отсутствии пантотеновой кислоты у человека развиваются дерматиты, поражения слизистых оболочек, дистрофические изменения желез внутренней секреции и нервной системы, потеря аппетита, истощение, прекращение роста, изменения в сердце и почках. Суточная потребность в витамине В5 3–5 мг.
18. Витамин Н (биотин) – активная форма биоцитин. Биотиновые ферменты катализируют реакции карбоксилирования, сопряженные с распадом АТФ, и реакции транскарбоксилирования, протекающие без участия АТФ. Клинические проявления недостаточности биотина у человека изучены недостаточно, но отмечаются воспалительные процессы кожи, сопровождающиеся усиленной деятельностью сальных желез, выпадением волос, поражением ногтей, при этом отмечаются боли в мышцах, усталость, сонливость. Суточная потребность в витамине Н 0,25 мг.
19. Антивитамины — группа органических соединений, подавляющих биологическую активность витаминов.
I – я группа их представлена структурными аналогами витаминов. Они встраиваются вместо витамина в кофермент, но коферментные функции не выполняют. Они частично или полностью выключают витамины из обменных реакций организма.
Кумарины – антивитамины витамина К. Оказывают противосвертывающее действие. Применяется для профилактики и лечения тромбозов при различных заболеваниях.
Изониазид – антивитамин витамина РР. Применяется для лечения и профилактики туберкулеза.
Парааминобензойная кислота (ПАБК) является витамином роста для тех бактерий, в клетках которых она служит основой для образования фолиевой кислоты. Сульфаниламиды являются структурным аналогом ПАБК. При попадании в клетку бактерий сульфаниламидный препарат подавляет синтез фолиевой кислоты.
II – группа антивитаминов представлена ферментами, которые участвуют в биодеградации витаминов: аскорбатоксидаза разрушает аскорбиновую кислоту; тиаминаза – тиамин.
Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском: