Костных метаболитов витамина в

Метаболизм костной ткани и остеопороз

Рассмотрены подходы к выбору средств для профилактики и лечения потерь костной ткани, восстановления ее структуры и качества. Применяемый препарат должен способствовать синтезу коллагена, формированию костного матрикса, его минерализации и, соответственно

Approaches to selecting the methods of prevention and treatment of bone tissue losses, restoration of its structure and quality, were considered. The used preparation must contribute to collagen synthesis, formation of bone matrix, its mineralization, and, respectively, increase of the bone density and strength.

Остеопороз (ОП) — прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники (качества) костной ткани, что приводит к хрупкости костей и повышению риска переломов. ОП — самое распространенное заболевание костной ткани: остеопоротические переломы отмечается у половины всех женщин, находящихся в периоде постменопаузы, а также у мужчин старших возрастных групп [1]. Очевидно, что рано начатые активные профилактические мероприятия у значительной части населения могут существенно повлиять на распространенность, прогрессирование и исходы заболевания, а также снизить риск переломов. В связи с этим изучение различных лекарственных препаратов и методов, применяемых для профилактики ОП, приобретает особый смысл.

Кость — специализированная разновидность соединительной ткани, состоящая из клеток и межклеточного вещества. В течение всей жизни основные функции костной ткани, такие как жесткость и гибкость, снижаются, поскольку с возрастом наблюдаются повреждение матрикса и потеря минералов. В противовес указанным проявлениям, в кости осуществляется ремоделирование — процесс, направленный на самостоятельное обновление и сохранение скелета как структурного и функционального органа.

Основными клетками костной ткани, функциями которой регулируется гомеостаз кости, являются остеобласты, остеокласты и остеоциты. Основной функцией остеобластов является создание органического межклеточного матрикса кости, остеоида. Остеобласты синтезируют и выделяют в окружающую среду фибриллы коллагена, протеогликаны и гликозаминогликаны. Наряду с этим остеобласты активно синтезируют и выделяют во внеклеточное пространство значительное количество глицерофосфолипидов, способствующих связыванию Ca 2+ и участвующих в процессах минерализации. Клетки сообщаются между собой через десмосомы, которые позволяют проходить Ca 2+ и цАМФ. Они также обеспечивают непрерывный рост кристаллов гидроксиапатитов и выступают в качестве посредников при связывании минеральных кристаллов с белковой матрицей.

В ходе формирования кости некоторые остеобласты оказываются замурованными в толщу матрикса и становятся остеоцитами. Остеоциты контактируют друг с другом через отростки, являются основными компонентами в сформировавшейся костной ткани. Основная функция остеоцитов — поддержание нормального состояния костного матрикса и баланса кальция и фосфора в организме.

Остеокласты — клетки, выполняющие функцию разрушения кости; развиваются из стволовой кроветворной клетки и являются специализированными макрофагами. В процессе ремоделирования кости резорбтивный стимул запускает процесс привлечения остеокластов к участку кости. Прикрепившись к кости, остеокласты продуцируют множество протеолитических ферментов и формируют полость в кальцинированном матриксе. Таким образом, они осуществляют непрерывный процесс резорбции и обновления костной ткани, обеспечивая необходимый рост и развитие скелета, структуру, прочность и упругость.

Важнейшим компонентом костной ткани является межклеточное вещество — уникальный комплекс органических и неорганических компонентов, заполняющих пространство между клетками. Минерализованный матрикс костной ткани поддерживает структуру скелета и под координирующим влиянием остеобластов и остеокластов обеспечивает резервуар как ионов, так и факторов роста, которые высвобождаются в процессе метаболизма.

Органический межклеточный матрикс костной ткани представлен семейством коллагеновых белков. Состав кости необычен тем, что фактически в ней представлен только коллаген I типа (90%), хотя наряду с коллагеном I типа в кости все же присутствуют следы других типов коллагена, таких как V, XI, XII. Скорее всего, что эти типы коллагена принадлежат другим тканям, которые и находятся в костной ткани, но не входят в состав костного матрикса. Например, коллаген V типа обычно обнаруживается в сосудах, которые пронизывают кость. Коллаген XI типа находится в хрящевой ткани и может соответствовать остаткам кальцифицированного хряща. Коллагеновые фибриллы в кости строго ориентированы в соответствии с распределенной функциональной нагрузкой на кость, что обеспечивает упругость и эластичность кости. Веретенообразные и пластинчатые кристаллы гидроксиапатита находятся на коллагеновых волокнах, в их пределах и в окружающем пространстве. Как правило, они ориентированы в том же направлении, что и коллагеновые волокна.

Неколлагеновая часть матрикса (10%) представлена основным веществом (витамин К-зависимыми глютамилпротеинами (остеокальцином), матричными протеинами, остеопонтином, остеонектином, фибронектином, фосфопротеидами, сиалопротеидами, а также протеогликанами).

Минеральные вещества, которыми пропитан органический матрикс, представлены главным образом кристаллами гидроксиапатита Ca10(PO4)6(OH)2. Кроме того, в кости обнаружены ионы Mg 2+ , Na + , K + , SO4 2- , HCO 3- , гидроксильные и другие ионы, которые могут принимать участие в образовании кристаллов.

Важно подчеркнуть, что ОП является результатом уменьшения органического матрикса кости, а вовсе не плохой кальцификацией костной ткани. При ОП существенно снижается скорость образования остеоида, необходимого для формирования кости. Поэтому при планировании профилактических мероприятий чрезвычайно важно учитывать потенциальную возможность препаратов, наряду с адекватной минерализацией, оказывать влияние на синтез органического матрикса.

Разумеется, качественная структура и прочность кости, ее эффективное функционирование и своевременное самообновление возможны лишь при адекватной обеспеченности макро- и микроэлементами, которые, подобно кальцию и витамину D, принимают непосредственное участие в биохимических процессах костной ткани [2–5]. Магний, медь, цинк, марганец, бор, являясь кофакторами ферментов, регулируют синтез костного матрикса, его минерализацию, а также равномерный рост, гибкость и прочность костной ткани. Известно, что дефицит этих веществ замедляет формирование костной массы в детстве и подростковом возрасте, способствует ее ускоренной потере в пожилом возрасте. Соответственно, дефицит любого из известных минеральных веществ в организме препятствует успешной терапии и профилактике нарушений структуры кости [6, 7].

Одним из основных минералов, играющих важную роль в формировании и поддержании структуры костной ткани, является кальций. Поскольку кальций не производится в организме, то для поддержания оптимальной концентрации он должен регулярно поступать извне. Причем желательно, чтобы его поступление в организм обеспечивалось за счет натуральных молочных продуктов, молока и его производных (кефира, простокваши, ряженки, йогурта, творога, сыра). Вместе с тем биодоступность кальция из пищи составляет порядка 30%, причем с высокой индивидуальной вариабельностью. Более того, у лиц пожилого возраста нередко имеет место непереносимость молочных продуктов, связанная со снижением концентрации лактазы в желудочном соке, что приводит к низкому потреблению кальция.

Согласно эпидемиологическим исследованиям, среди женщин в возрасте старше 45 лет, проживающих в мегаполисах, непереносимость молока встречается с частотой 25,0–34,0%. При этом достаточное потребление кальция с продуктами питания имеет место менее чем у 5% женщин [8]. Фактически содержание кальция в пищевом рационе постменопаузальных женщин не соответствует рекомендованным нормам. Очевидно, что обеспечение должного уровня потребления кальция возможно лишь при условии дополнительного регулярного назначения медикаментозных препаратов.

Витамин D — основной регулятор активной абсорбции кальция в организме. Витамин D относят к группе жирорастворимых витаминов. Хотя в отличие от всех других витаминов он биологически не активен. В активную, гормональную, форму он превращается за счет двухступенчатой метаболизации в организме и оказывает многообразные биологические эффекты за счет взаимодействия со специфическими рецепторами, локализованными в ядрах клеток тканей и органов. Другое дело — активный метаболит витамина D. Он действует как истинный гормон, хотя в научной литературе его традиционно называют витамином D [9, 10].

Природная форма витамина D — витамин D2 (эргокальциферол) поступает в организм человека в относительно небольших количествах — не более 20–30% от потребности. В основном из злаковых растений, рыбьего жира, сливочного масла, маргарина, молока, яичного желтка и др. В организме витамин D2 метаболизируется с образованием производных, обладающих сходным с метаболитами витамина D3 действием.

Еще одна природная форма витамина D — витамин D3, или холекальциферол, является ближайшим аналогом витамина D2, но его синтез мало зависит от поступления извне. Холекальциферол образуется в организме позвоночных животных, в том числе амфибий, рептилий, птиц и млекопитающих, в связи с чем играет значительно бóльшую роль в процессах жизнедеятельности человека, чем поступающий в небольших количествах с пищей витамин D2. В организме витамин D3 образуется из находящегося в дермальном слое кожи предшественника (7-дегидрохолестерина) под влиянием коротковолнового ультрафиолетового облучения спектра В (УФ–В/солнечного света, длина волны 290–315 нм) при температуре тела в результате фотохимической реакции раскрытия В-кольца стероидного ядра и термоизомеризации, характерной для секостероидов [9, 10].

В последующем поступивший с пищей и/или образовавшийся в организме в процессе эндогенного синтеза витамин D подвергается реакции 25-гидроксилирования в печени. Важно, что гидроксилирование витамина D3 в печени представляет собой полностью субстратзависимый процесс, который протекает весьма быстро и ведет к повышению уровня 25(ОН)D в сыворотке крови. Уровень этого вещества отражает как образование витамина D в коже, так и его поступление с пищей, в связи с чем может использоваться как маркер статуса витамина D [9, 10].

Вторая реакция гидроксилирования 25(ОН)D, с образованием наиболее важной, качественно и количественно значимой активной гормональной формы — 1a,25-дигидроксивитамина D3 (1α,25(ОН)2D3), называемой также D-гормоном, кальцитриолом, протекает уже в основном в почках, в клетках проксимальных отделов канальцев коры почек при участии фермента 1α-гидроксилазы (CYP27В1). Этот процесс строго регулируется рядом эндогенных и экзогенных факторов. Во-первых, регуляция синтеза 1a,25(ОН)2D3 в почках является непосредственной функцией паратиреоидного гормона (ПТГ), на концентрацию которого в крови, в свою очередь, по механизму обратной связи оказывают влияние как уровень самого активного метаболита витамина D3, так и концентрация кальция и фосфора в плазме крови. Во-вторых, активация синтеза 1a-гидроксилазы и реакции 1a-гидроксилирования зависит от половых гормонов (эстрогенов и андрогенов), кальцитонина, пролактина, гормона роста (через ИПФР-1) и др. В-третьих, ингибирующее влияние на активность 1a-гидроксилазы оказывают глюкокортикостероидные гормоны, 1α,25(ОН)2D3 и ряд его синтетических аналогов. Фактор роста из фибробластов (FGF23), секретируемый в клетках кости, вызывает образование натрий-фосфат-котранспортера, который действует в клетках почек и тонкого кишечника, оказывает тормозящее влияние на синтез 1,25-дигидроксивитамина D3. На метаболизм витамина D оказывают влияние и некоторые лекарственные средства, например, противоэпилептические препараты.

Основными реакциями, в которых участвует D-гормон, являются абсорбция кальция в желудочно-кишечном тракте и его реабсорбция в почках. D-гормон усиливает кишечную абсорбцию кальция в тонком кишечнике за счет взаимодействия со специфическими РВD. Об эффективности данного механизма свидетельствует тот факт, что без участия витамина D лишь 10–15% пищевого кальция и 60% фосфора абсорбируются в кишечнике. Взаимодействие между 1a,25-дигидроксивитамином D3 и РВD повышает эффективность кишечной абсорбции Са 2+ до 30–40%, т. е. в 2–4 раза, а фосфора — до 80%. Сходные механизмы действия D-гормона лежат в основе осуществляемой под его влиянием реабсорбции Са 2+ в почках.

В костях 1α,25(ОН)2D3 связывается с рецепторами на кость-формирующих клетках — остеобластах, вызывая повышение экспрессии ими лиганда рецептора активатора ядерного фактора кВ (RANKL). Рецептор-активатор ядерного фактора кВ (RANK), являющийся рецептором для RANKL, локализованным на преостеокластах, связывает RANKL, что вызывает быстрое созревание преостеокластов и их превращение в зрелые остеокласты. В процессах костного ремоделирования зрелые остеокласты резорбируют кость, что сопровождается выделением кальция и фосфора из минерального компонента (гидроксиапатита) и обеспечивает поддержание уровня кальция и фосфора в крови. В свою очередь, адекватный уровень кальция (Са 2+ ) и фосфора необходим для нормальной минерализации скелета [11–13].

Многочисленные исследования показали, что назначение препаратов кальция и/или витамина D способствует уменьшению потери костной ткани [14–19]. У женщин в поздней постменопаузе с низким употреблением пищевого кальция прием кальция предотвращает потерю костной ткани в позвоночнике [20, 21]. В свою очередь, назначение добавок кальция лицам старше 60 лет приводит к снижению потери костной массы в области бедра среди белых мужчин и женщин в возрасте моложе 72 лет [22]. Эффект назначения цитрата кальция на минеральную плотность кости (МПК) у женщин в раннем (до 5 лет) и среднем (от 5 до 10 лет) постменопаузальном периоде в течение двух лет проявлялся в виде прироста МПК в поясничном отделе на 1%, наряду со значимым снижением МПК на 2,4% в группе, получавшей плацебо [23]. Метаанализ 9 рандомизированных клинических исследований с общей выборкой более 50 тыс. человек, в 6 из которых сравнивалось комбинированное лечение витамином D (400 или 700–800 МЕ/сут) и кальцием с группами плацебо или без лечения, продемонстрировал достоверное снижение риска перелома бедра на 18% (RR 0,82 [95% ДИ 0,71–0,94], р = 0,0005) и риска внепозвоночных переломов на 12% (RR 0,88 [95% ДИ 0,78–0,99], р = 0,036) в группах, получавших комбинированную терапию, по сравнению с группами без добавок [24]. В исследованиях, где применялся витамин D в дозе 700–800 МЕ/сут, эффект на риск перелома бедра был выше, чем при приеме 400 МЕ (21% и 18% соответственно). Соответственно, в исследованиях, в которых пациенты получали только витамин D или плацебо (4 РКИ с общей численностью 9083 пациента), не было получено снижения риска внепозвоночных переломов как при применении дозы 400 МЕ (RR 1,14 [95% ДИ 0,87–1,49]), так при использовании 700–800 МЕ (RR 1,04 [95% ДИ 0,75–1,46]), что подтверждает ранее представленные данные о том, что витамин D без добавления кальция не снижает риск переломов [24].

Магний

Известно, что 60–65% магния находится именно в скелете и от обеспеченности костей магнием зависит обмен кальция и витамина D. Являясь структурным компонентом значительного числа ферментов, магний образует кристаллы с фосфатами, принимает участие в росте и стабилизации кристалла гидроксиапатита — структурной единицы минерального компонента костной ткани [25, 26]. Магний регулирует секрецию паратгормона (ПГ), повышает чувствительность клеток-мишеней к ПГ и витамину D, стимулирует действие кальцитонина. Длительное во времени нарушение соотношения Mg/Ca в сторону дефицита магния сопровождается замедлением обменных процессов в кости. Специальные магний-дефицитные диеты, сопровождающиеся уменьшением сывороточной концентрации магния, способствуют системной потере костной массы, снижению толщины надкостницы, характерным изменениям провоспалительных маркеров и маркеров резорбции кости. Уже по истечении достаточно короткого срока (4 недели), магний-дефицитная диета приводит к значимому снижению содержания минеральных веществ кости (р

М. И. Шупина, кандидат медицинских наук
Г. И. Нечаева 1 , доктор медицинских наук, профессор
Д. В. Шупин
Е. В. Надей
А. А. Семенкин, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

источник

Костные эффекты альфакальцидола и нативного витамина D в терапии остеопороза

Рассмотрен подход к лечению остеопороза, эффективно повышающий минеральную плотность костной ткани, улучшающий качество костной ткани и нервно-мышечную проводимость и сократимость двигательных мышц, а также координацию движений, что в итоге снижает риск р

Повышенный интерес к молекулярной биологии и физиологии витамина D в настоящее время обусловлен появлением новых знаний о его ключевой роли как контролера гомеостаза кальция (Са 2+ ) и уровня паратиреоидного гормона (ПТГ), а также о плейотропных эффектах, связанных с интракринными и паракринными действиями его метаболитов [1].

Термин «витамин D» объединяет группу тесно взаимосвязанных гормональных соединений, обуславливающих уникальность его эффектов: витамин D1 (вещество, выделенное из жира печени трески и представляющее собой соединение эргокальциферола и люмистерола в соотношении 1:1); витамин D2 (эргокальциферол, образующийся из эргостерола под действием солнечного света, главным образом, в растениях и грибах); витамин D3 (холекальциферол, образующийся в организме животных и человека под действием солнечного света из 7-дегидрохолестерина); витамин D4 (дигидротахистерол); витамин D5 (ситокальциферол). В качестве «истинного» витамина D рассматривается именно D3, в то время как другие представители этой группы считаются модифицированными производными витамина D [2]. Примечательно, что сам по себе витамин D3 не отличается какой-либо биологической активностью, однако он интересен последовательным двухступенчатым метаболизмом, в результате которого преобразуется в биологически активную гормональную форму, именуемую D-гормоном или кальцитриолом, оказывающую массу биологических эффектов посредством взаимодействия со специфическими рецепторами, локализованными в ядрах клеток и на плазматических клеточных мембранах (РВD). Весь кластер метаболитов витамина D в совокупности со специфическими тканевыми ядерными рецепторами к D-гормону объединяют в эндокринную систему витамина D. Основное функциональное назначение этой системы заключается в реализации биологических эффектов в тканях-мишенях за счет регуляции транскрипции РВD генов (геномный механизм) и скорых негеномных реакций РВD на поверхности цитоплазматических клеточных мембран [3].

Последовательные этапы метаболизма витамина D из биологически неактивного вещества до D-гормона четко представлены в генезе отдельных форм остеопороза (ОП).

Основная часть витамина D синтезируется в коже человека после фотоизомеризации, определяемой действием УФ-излучения спектра В (длина волны 280–315 нм) в виде 7-дегидрохолестерола — «провитамина D3». Соответственно, в качестве основных факторов, оказывающих влияние на этот процесс, могут выступать либо факторы окружающей среды (широта, сезон, время суток, содержание озона и облаков), либо персональные факторы (тип и цвет кожи, возраст, характер одежды, использование солнцезащитных кремов, генетика). Значимо меньшая (не более 10%) часть витамина D3 поступает с пищей.

Из кожи провитамин D3 попадает в общий кровоток и, затем, метаболизируется (90%) в печени до 25-гидроксивитамина D3 (25(ОН)D). На этом этапе реакция гидроксилирования витамина D3 в печени представляет собой полностью субстрат-зависимый процесс, который протекает чрезвычайно быстро и ведет к повышению 25(ОН)D в сыворотке крови. В клинической практике именно уровень 25(ОН)D вполне может использоваться как маркер статуса витамина D, поскольку его концентрация в сыворотке является отражением адекватности механизмов образования провитамина D в коже или достаточности поступления витамина D3 с пищей. Некоторое количество 25(ОН)D депонируется в жировые и мышечные клетки с неясным сроком существования в них.

Несмотря на то, что 25(ОН)D метаболически инертен, ценность его заключается в том, что это вещество является непосредственным предшественником следующего метаболита — активной формы витамина D3 — 1α,25-дигидроксивитамина D3 (1α,25(ОН)2D3 или кальцитриола, или D-гормона), — продукта повторной реакции 1 α-гидроксилирования, которое протекает при участии ключевого фермента 1α-гидроксилазы (митохондриальной CYP27B1-гидроксилазы), в эпителиальных клетках проксимальных почечных канальцев и иных экстраренальных тканях, также содержащих как 25(ОН)D, так и 1α-гидроксилазу [4–6]. При этом образование в почках 1α,25(OH)2D3 строго контролируется ПТГ, на концентрацию которого, в свою очередь, влияет как уровень самого активного метаболита витамина 1α,25(OH)2D3, так и плазменный уровень кальция и фосфора. Наряду с этим активно в процессах стимуляции синтеза 1α-гидроксилазы и 1α-гидроксилирования участвуют половые гормоны (эстрогены, андрогены), кальцитонин, пролактин, гормон роста. Продуцируемый остеоцитами фактор роста фибробластов 23(FGF23), напротив, тормозит 1a-гидроксилирование в клетках почек и толстого кишечника.

D-эндокринная система, поэтапно реализующая геномные и негеномные эффекты, обеспечивает результативность реакций по оси «витамин D — ПТГ — Са 2+ » в виде основного контролера кальций-фосфорного обмена. Однако, наряду с этим, она является непосредственным участником процессов, обеспечивающих поддержание оптимальной минеральной плотности костной ткани (МПК), обмена липидов, регуляции уровня артериального давления, стимуляции дифференцировки клеток, ингибирования клеточной пролиферации, реализации самых разнообразных иммунологических реакций [7, 8]. Таким образом, активными компонентами D-эндокринной системы являются лишь сам D-гормон и гидроксилирующие его ферменты. Соответственно, все биологические реакции, приписываемые витамину D, по факту осуществляются его активным метаболитом — D-гормоном [2]. Примечательно, что активная форма витамина D — 1α,25(OH)2D3 не может рассматриваться в качестве маркера запасов витамина D в организме, поскольку быстро связывается со специфическими PBD и активно участвует в самых разнообразных реакциях в качестве D-гормона.

Исходя из представлений о метаболизме витамина D, становится очевидным, что концентрация витамина D далеко не всегда сопоставима с концентрацией D-гормона. Данный вывод подтверждают и исследования, выполненные среди пациентов с ОП [9]. В частности, в когорте пожилых пациентов с ОП доля лиц с дефицитом D-гормона, но нормальным уровнем 25(ОН)D3, составила соответственно 89,1% среди мужчин и 96,6% среди женщин [10]. В отдельных когортах обнаруживается ряд предпосылок к формированию дефицита D-гормона без предшествующего снижения уровня витамина D. Нарушение, например, превращения нативного витамина D в D-гормон при тяжелых заболеваниях почек [11], сахарном диабете с прогрессирующей диабетической нефропатией [8]. Депонирование 25(ОН)D3 в жировой ткани с формированием относительного дефицита циркулирующего D-гормона у лиц с ожирением [12, 13]. Снижение экспрессии рецептора к D-гормону у людей пожилого возраста [14].

Хотя, конечно, значительная доля (40–100%) лиц старше 65 лет все-таки имеют дефицит витамина D. В зоне недостаточности витамина D находятся более 60% постменопаузальных женщин [9, 14]. Развитию дефицита способствуют возрастные изменения характера питания с преобладанием низкокалорийной пищи и исключением из рациона жиров животного происхождения, связанного с профилактикой атеросклероза; низкое содержание витамина D в продуктах питания; нарушение всывания витамина D в кишечнике. Усугубляют дефицит витамина D недостаточное пребывание на солнце, ношение закрывающей тело одежды, использование солнцезащитных кремов. Безусловно, возрастные изменения затрагивают кожу. Известно, что у людей в возрасте старше 65 лет наблюдается 4-кратное снижение способности синтеза 7-дегидрохолестерола.

Дефицит D-гормона лежит в основе патогенеза ОП, падений и переломов. Ведущим патогенетическим механизмом постменопаузального ОП является дефицит эстрогенов и, связанное с этим, снижение активности почечной 1α-гидроксилазы, сопровождающееся уменьшением синтеза кальцитриола [15]. Это приводит к вымыванию Са 2+ из костной ткани, сопутствующей супрессии ПТГ, мальабсорбции Са 2+ . Принципиально, что при постменопаузальном ОП снижение активности кальцитриола всегда вторично по отношению к эстрогенной недостаточности [16, 17].

Сенильный (инволютивный) ОП также характеризуется снижением синтеза кальцитриола, но как следствие дефицита почечной и тканевой 1α-гидроксилазы, а также снижения аффинности рецепторов к кальцитриолу в органах-мишенях [16–20]. Усиление мальабсорбции Са 2+ и, соответственно, вымывание его из кости, а также снижение экспрессии генов, ответственных за синтез матриксных белков, продуцируемых остеобластами, в конечном итоге оказывают отрицательное влияние на массу и качество костной ткани.

Соматопауза, сопровождающаяся снижением синтеза инсулиноподобных факторов роста (ИФРs) и их связывающих белков (ИФРBP-4↑, ИФРBP-3/5↓), при сенильном ОП оказывает дополнительное влияние на уменьшение кофакторов 1α-гидроксилазы. В результате снижения синтеза, рецепции и активности D-гормона стимулируется синтез ПТГ [17–21], регулярное повышение уровня которого у пациентов старше 70 лет с остеопорозом сопровождается увеличением эндокортикальной резорбции в области проксимального отдела бедренной кости, внутрикортикальной пористости и лежит в основе склонности пациентов к переломам. Причем индуцируемая посредством ПТГ костная резорбция не сопровождается адекватным повышением костеобразования.

Очевидно, что ключевым элементом патогенеза различных форм ОП является снижение активности 1α-гидроксилазы и нарушение образования D-гормона из витамина D. В этой связи, восстановление уровня кальцитриола — ключевое направление профилактики и лечения ОП, предусматривающее обязательное применение витамина D или его активных форм (кальцитриола и альфакальцидола).

И нативный витамин D3, и пролекарство D-гормона — альфакальцидол (1α,25(ОН)D3) действуют через общий биологически активный метаболит — кальцитриол (1α,25(ОН)2D3; D-гормон). Причем в организме альфакальцидол (Альфа Д3-Тева®) превращается в кальцитриол в обход эндогенной регуляции и без участия почечного фермента 1α-гидроксилазы.

Как уже отмечалось, действие альфакальцидола (через активный метаболит кальцитриол) в поддержании кальциевого и костного гомеостаза осуществляется через взаимодействие с ядерным PBD в органах-мишенях, прежде всего в кишечнике, костях, почках и паращитовидных железах [10]. Основными эффектами физиологических и фармакологических концентраций кальцитриола (1α,25(OH)2D3) являются: повышение уровня Са 2+ в плазме крови за счет стимуляции его абсорбции в кишечнике и реабсорбции в дистальных почечных канальцах; снижение содержания ПТГ в плазме крови за счет прямого ингибирования генной транскрипции ПТГ и связывания с PBD паращитовидных желез [10, 22]; уменьшение резорбции и увеличение образования костной ткани за счет снижения содержания ПТГ и влияния на кальциевый и фосфатный гомеостаз [22].

Несомненным достоинством препаратов витамина D является их хорошая переносимость. Прием добавок нативного витамина D пациентами с недостаточностью витамина D и сопутствующими низкими уровнями субстрата 25(OH)D в большинстве случаев может оказаться достаточным. По данным некоторых исследований, у пациентов с дефицитом природного витамина D и низким потреблением Са 2+ добавки витамина уменьшают выраженность ОП и частоту невертебральных переломов [22, 23]. Между тем применение нативного витамина D у лиц пожилого возраста может оказаться неэффективным вследствие нарушения метаболизации до D-гормона в почках и снижения чувствительности рецепторов кишечника к D-гормону.

В исследованиях с применением предшественника D-гормона — альфакальцидола, по сравнению с природным витамином D3, выявлено увеличение минеральной плотности костной ткани (МПК) и уменьшение частоты переломов позвонков [3, 14, 24–26].

Эффективность и безопасность применения 1 мкг/сут альфакальцидола и комбинации витамина D 880 МЕ/сут с Са 2+ 1000 мг/сут в терапии пациенток белой расы с постменопаузальным ОП и отсутствием дефицита витамина D оценены в многоцентровом рандомизированном сравнительном исследовании. Через 12 месяцев от начала лечения в группе пациенток, принимавших 1 мкг/сут альфакальцидола, произошло увеличение МПК поясничного отдела позвоночника на 2,33% (от исход­ного уровня), а через 18 месяцев — на 2,87% (р 2+ , — только на 0,7%. Причем межгрупповые различия были статистические значимы (р = 0,018; 0,005) [27].

Таким образом, основные костные эффекты витамина D реализуются за счет действия D-гормона, а не его промежуточного метаболита 25(ОН)D3. Поэтому, назначая нативный витамин D, крайне важно быть уверенным в том, что его метаболизация пройдет без «потерь», а пациент в итоге получит именно то количество D-гормона, которое обеспечит надежную терапию ОП [28].

Одним из основных механизмов действия альфакальцидола при ОП являются нормализация сниженного синтеза кальцитриола и, соответственно, коррекция мальабсорбции Са 2+ путем стимуляции экспрессии рецепторов эстрогенов в костных клетках, опосредованной кальцитриолом. Хотя синтезируемый из альфакальцидола кальцитриол не участвует в регуляции минерализации непосредственно, а скорее увеличивает уровни Са 2+ , это не исключает воздействия его на органический матрикс кости или на факторы роста кости. Напротив, к эффектам альфакальцидола можно отнести также повышение секреции кальцитонина и нормализацию разобщенных процессов ремоделирования костной ткани посредством увеличения ИФР-β и остеопротегерина (OPG), что, в свою очередь, определяет ингибирование постменопаузальной продукции цитокинов, резорбирующих костную ткань, особенно ФНО-α, и увеличение выделения ИФР-β, что обеспечивает восстановление ослабленного апоптоза остеокластов и замедление процессов резорбции [29–30].

Помимо этого, к настоящему времени накоплены данные, которые могут быть использованы в качестве обоснования дополнительных преимуществ применения при ОП альфакальцидола перед нативным витамином D, в контексте костных эффектов, но при этом не связанных только лишь со стимулированной абсорбцией Са 2+ и сниженным содержанием эндогенного ПТГ как единственно необходимого условия анаболического действия этих препаратов. По крайней мере, в экспериментальной модели ОП, вызванного дефицитом эстрогенов вследствие овариоэктомии у крыс, была установлена взаимосвязь между способностью альфакальцидола и витамина D3 повышать содержание Са 2+ и оказывать протективное влияние на кости. В данном исследовании оба препарата увеличивали МПК. Причем прирост МПК сопровождался небольшим (в пределах нормального диапазона) увеличением содержания Са 2+ в плазме крови и напрямую зависел от дозы препаратов. Однако при фиксированной концентрации Са 2+ в плазме крови альфакальцидол более эффективно увеличивал МПК по сравнению с витамином D3, а для того чтобы достичь сопоставимого уровня МПК, требовались более высокие дозы витамина D3 [31]. Близкие результаты получены в части увеличения прочности костей на фоне приема обоих препаратов. Разумеется, эффект зависел от темпов роста концентрации Са 2+ в крови. Однако при одном и том же уровне Са 2+ в плазме альфакальцидол был более эффективен, чем витамин D3, в отношении увеличения прочности костей, сниженной при дефиците эстрогенов. Причем на этой животной модели показано, что влияние витамина D3 на прочность кости достигало плато при дозе 200 мкг/кг, а доза 400 мкг/кг вообще не приводила к соответствующему увеличению МПК [31].

В этом же исследовании были сопоставлены эффекты препаратов на экскрецию Са 2+ с мочой. Также были обнаружены однонаправленные тенденции: при одном и том же уровне Са 2+ в моче альфакальцидол показывал большую эффективность, чем витамин D3 в отношении увеличения массы и прочности костей, сниженных при дефиците эстрогенов.

Сравнение костных эффектов альфакальцидола и витамина D3 при четко заданной концентрации Са 2+ в плазме крови у крыс — менее 10 мг/дл (то есть при таких дозировках, которые не вызывают гиперкальциемии) показало, что прочность костной ткани увеличивается на альфакальцидоле, но не меняется на витамине D3. Очевидно, чтобы вызвать сопоставимый с альфакальцидолом прирост МПК могут потребоваться большие дозы витамина D3, а это уже чревато развитием гиперкальциемии. Кроме того, и альфакальцидол, и витамин D3 дозозависимо снижали содержание дезоксипиридинолина (маркера костной резорбции) в моче, однако альфакальцидол ингибировал резорбцию костей более эффективно, чем витамин D. Сопоставление этих же эффектов препаратов, но при заданном низком содержании Са 2+ в плазме, показало, что назначение альфакальцидола приводит к снижению экскреции дезоксипиридинолина с мочой, в то время как назначение витамина D3 в дозах, поддерживающих концентрацию Са 2+ в плазме крови ниже 10 мг/дл, не сопровождается достоверным подавлением экскреции дезоксипиридинолина [31].

Таким образом, в исследовании на модели крыс, и альфакальцидол, и витамин D3 увеличивали МПК и прочность кости, одновременно повышая содержание Са 2+ в плазме крови и моче. Резонно напрашивается вывод, что костные эффекты этих препаратов напрямую зависят от их кальциевых эффектов. Между тем, соотнесение костных и кальциевых эффектов обоих препаратов, полученных при заданном уровне Са 2+ , свидетельствовало о том, что альфакальцидол увеличивает костную массу и улучшает качество костей более эффективно, чем витамин D3. Очевидно, что реализация протективного действия альфакальцидола на кости отчасти происходила независимо от его нормализующего влияния на кальциевый баланс.

Безусловно, механизмы протективного эффекта альфакальцидола на кости остаются не до конца изученными, тем не менее, накапливаются убедительные доказательства подавления им костной резорбции, обусловленной дефицитом эстрогенов. Не исключено, что супрессия эндогенного ПТГ также не является единственно необходимым условием развития костных эффектов препарата. Подтверждением этому служат результаты исследования, в котором оценка влияния альфакальцидола на кости и кальциевый обмен проводилась в эксперименте, на животных, перенесших паратиреоидэктомию [31]. Послеоперационная гипокальциемия и гиперфосфтемия у них нивелировались непрерывной инфузией человеческого паратиреоидного гормона (чПТГ) (1–34 — аминокислотные последовательности, ответственные за кальциемические эффекты ПТГ). Таким образом, на фоне фиксированного уровня ПТГ и относительной нормокальциемии, доза альфакальцидола титровалась в сторону увеличения, но, и это было главным условием, не сопровождалась развитием гиперкальциемии. Далее, по окончании исследования, животных умерщвляли, а кости подвергали изучению. Исследование показало, что в течение 2-недельного периода альфакальцидол дозозависимо увеличивал МПК проксимальных отделов большеберцовой кости, объем трабекулярной кости. Поверхность кости у животных, получавших альфакальцидол, была выстлана большими кубовидными клетками, напоминающими активные остеобласты [21]. Основной вывод, который позволило сделать исследование, что протективное влияние альфакальцидола на кости в экспериментальной модели исследования на животных не зависит от уровня ПТГ и отчасти осуществляется независимо от его влияния на абсорбцию Са 2+ и результирующей супрессии секреции ПТГ.

Благодаря активной форме, альфакальцидол демонстрирует большую клиническую эффективность по сравнению с нативным витамином D в аспекте увеличения мышечной силы и, соответственно, снижения риска падений. Так, метаанализ 14 РКИ (с общим количеством пациентов 21268) показал статистически значимое снижение абсолютного риска падений в 3,5 раза у пациентов с ОП при терапии активными метаболитами по сравнению с препаратами нативного витамина D 0,79 (95% ДИ 0,64–0,96) против 0,94 (95% ДИ 0,87–1,01) (р = 0,049) [28]. Терапия альфакальцидолом в дозе 1 мгк/сут в течение 12–24 недель сопровождалась относительным увеличением числа мышечных волокон типа А и их поперечного сечения на фоне незначительного уменьшения доли волокон типа В [32]. Кроме того, у пациенток пожилого возраста с дефицитом витамина D терапия альфакальцидолом продолжительностью 24 недели способствовала статистически значимому улучшению мышечной силы (изометрической силы разгибания колена) и функциональных возможностей (расстояние, пройденное за две минуты) [33]. Вероятно некоторые патогенетические факторы возрастной саркопении у пациентов с остеопорозом могут быть уравновешены терапией альфакальцидолом.

Таким образом, альфакальцидол (Альфа Д3–Тева®) — оптимальный препарат витамина D для лечения остеопороза, который не только эффективно повышает МПК, улучшает качество костной ткани, но и оптимизирует нервно-мышечную проводимость и сократимость двигательных мышц, а также координацию движений, что в итоге снижает риск развития падений и переломов.

  1. Hewison M. Vitamin D and innate immunity // Curr. Opin. Invest. Drugs. 2008; 9: 485–490.
  2. Шварц Г. Я. Витамин D и D -гормон. М.: Анахарсис, 2005. 152 с.
  3. Holick M. F. Vitamin D deficiency // N Engl J Med. 2007; 357 (3): 266–281.
  4. Zehnder D., Bland R., Williams M. C., McNinch R. W., Howie A. J., Stewart P. M., Hewison M. Extrarenal expression of the 25-hydroxyvitamin D3–1 alpha-hydroxylase // J. Clin. Endocrino. Metab. 2001; 86: 888–894.
  5. Turner A. G., Dwivedi P. P., Anderson P. H., May B. K., Morris H. A. Regulation of the 5′-flanking region of the human CYP27 B1 gene in osteoblast cells // Mol. Cell. Endocrinol. 2009; 311: 55–61.
  6. Zhou S., LeBoff M. S., Glowacki J. Vitamin D metabolism and action in human bone marrow stromal cells // Endocrinology. 2010; 151: 14–22.
  7. Heaney R. P. Vitamin D in Health and Disease. Clin J Am Sac Nephro. 2008. 13: 1535–1541.
  8. Castro L. C. The vitamin D endocrine system // Arq Bras Endocrinol Metabol. 2011; 55 (8): 566–575.
  9. Lips P., Hosking D., Lippuner K. et al. The prevalence of vitamin D inadequacy amongst women with osteoporosis: an international ep >23 (4): 560–569.
  10. Haussler M. R., Whitfield G. K., Kaneko I. et al. Molecular mechanisms of vitamin D action // Calcif Tissue Int. 2013; 92 (2): 77–98.
  11. Adams J. S., Hewison M. Update in vitamin D // J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95 (2): 471–478.
  12. Larsen E. R., Mosekilde L., Foldspang A. Vitamin D and calcium supplementation prevents osteoporotic fractures in elderly community dwelling residents: A pragmatic population–based 3–year intervention study // J. Bone Miner Res 2004; 19: 270–278.
  13. Richy F., Dukas L., Schacht E. Differential effects of D-Hormone analogs and native vitamin D on the risk of falls: a comparative meta–analysis // Calcific Tissue International. 2008; 82: 102–107.
  14. Pike J. W., Lee S. M., Meyer M. B. Regulation of gene expression by 1,25-dihydroxyvitamin D3 in bone cells: exploiting new approaches and defining new mechanisms // Bone KEy Reports 2014., 3, Article number: 482.
  15. Calvo M. S., Whiting S. J., Barton C. N. Vitamin D intake: A global perspective of current status // J Nutr. 2005; 135: 310–316.
  16. Uchiyama Y., Higuchi Y., Takeda S. et al. A vitamin D analog, is a more potent inhibitor of bone resorption than alfacalcidol in an estrogen-deficient rat model of osteoporosis // Bone. 2002; 30 (4): 582–588.
  17. Sørensen O. H., Lund B., Saltin B. et al. Myopathy in bone loss of ageing: improvement by treatment with 1 alpha-hydroxycholecalciferol and calcium // Clin. Sci. 1979; 56 (2): 157–161.
  18. Verhaar H. J., Samson M. M., Jansen P. A. et al. Muscle strength, functional mobility and vitamin D in older women // Aging (Milano). 2000; 12 (6): 455–460.

М. И. Шупина* , 1 , кандидат медицинских наук
Г. И. Нечаева*, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Надей*, кандидат медицинских наук
Ю. В. Терещенко*, кандидат медицинских наук
Е. Н. Вохмякова*
Ю. В. Арбузова**

* ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск
** БУЗОО ОКБ, Омск

источник