Меню
>

Активный метаболит витамина в при остеопорозе

Активные метаболиты витамина D в лечении различных форм остеопороза

Резюме. Согласно определению ВОЗ, остеопороз — системное метаболическое заболевание скелета, для которого характерны уменьшение костной массы и нарушения микроархитектоники костной ткани, что, в свою очередь, приводит к повышению хрупкости кости и склонности к переломам. Таким образом, остеопороз — это структурное заболевание, при котором на фоне недостатка формирования костной ткани происходит ее повышенное разрушение.

Костная ткань является метаболически активной, постоянно обновляемой системой. В течение жизни человека в ней постоянно происходят циклы ремоделирования, обеспечивающиеся двумя основными процессами: разрушением старой кости (костная резорбция), сопровождающееся разрушением и удалением как минерального вещества, так и органического матрикса, и последующее формирование новой кости, которое заключается в синтезе нового костного матрикса и его минерализации.

Нарушение баланса между процессами костного ремоделирования (доминирование костной резорбции над костеобразованием) является центральным звеном патогенеза остеопороза. Как полагают, этот дисбаланс отражает нарушение основных механизмов системной гормональной и местной (цитокиновой) регуляции активности костных клеток у генетически предрасположенных лиц. В условиях прогрессирующего дефицита эстрогенов в пре- и особенно в постменопаузальный период у женщин, сомато- и андропаузы у мужчин, нарушение кальциевого обмена в ответ на дефицит витамина D и вторичного гиперпаратиреоидизма у пациентов старческого и пожилого возраста, уменьшение продукции остео­протегерина процесс костной резорбции активизируется, а формирование новой кости существенно тормозится и задерживается.

Согласно данным ВOЗ, остеопороз занимает 4-е место по распространенности среди неинфекционных патологий после заболеваний сердечно-сосудистой системы, онкологической патологии и сахарного диабета. Следствием остеопороза являются переломы. Так, остеопоротический перелом возникает у каждой 3-й женщины и каждого 8-го мужчины в возрасте старше 50 лет [1]. Остеопороз в постменопаузальный период отмечают у ≈30% женщин, а остеопению — почти у половины. Для женщины в возрасте 50 лет риск перелома тела позвонка составляет 15,5%, шейки бедра — 17,5%, костей запястья — 16,0% [2]. У лиц пожилого возраста остеопороз становится причиной практически всех переломов шейки бедра, а именно эта локализация переломов имеет наиболее драматические последствия, поскольку каждый 5-й больной погибает в течение последующих 6 мес, а каждый 3-й нуждается в длительном уходе [3].

С учетом этой не воодушевляющей статистики очень важным является организация соответствующих профилактических мер. В этом контексте весомой детерминантой в профилактике остеопороза является пик косной массы, который достигается в возрасте 20–30 лет. Так, повышение пика костной массы на 10% отодвигает наступление остеопороза в среднем на 13 лет. При этом для последующего здорового старения костной ткани, которое начинается в возрасте около 40 лет, необходимо вести активный образ жизни, обеспечить сбалансированное питание и позаботиться о здоровье гормональной системы.

Диагностика остеопороза базируется на опреде­лении минеральной плотности костной ткани (МПКТ) по Т-критерию в единицах измерения SD. Поскольку как вариант нормы расценивают колебания этого показателя в пределах от +1,0 до –1,0, остеопения и доклинический остеопороз определяются, если значения МПКТ находятся в пределах –1,0… –2,5, а собственно остеопороз при значении Т-критерия ® , разработанная ВОЗ. Принцип методики FRAX ® базируется на создании индивидуальной для каждого человека модели, на основе имеющихся факторов риска и данных о МПКТ шейки бедренной кости. Методика предусматривает количественную оценку суммарного риска на основании математического анализа уже имеющихся факторов риска возникновения остеопороза. Внедрение методики FRAX ® позволяет без костной денситометрии выявлять большее число пациентов, нуждающихся в лечебно-профилактических мероприятиях. Для подтверждения этого предположения и спланировано настоящее исследование у работающих лиц.

Следует отметить, что в группу риска возникновения переломов входят пациенты, уровень МПКТ которых –1,5 SD риск переломов остается низким, однако им необходима соответствующая профилактика остеопороза.

На практике же у ⅓ женщин развивается остеопороз в период постменопаузы, и только у ⅓ из них он диагностируется. Только ⅓ пациентов с диагностированным остеопорозом назначают адекватную терапию, которой следует только ⅓ из них [4–7].

Главной целью при лечении остеопороза является предупреждение образования переломов, что обеспечивается посредством улучшения качества костной ткани, повышения МПКТ и профилактики падений. В этом контексте важной целью ранней диагностики и лечения остеопороза является предупреждение первого остеопоротического перелома и, таким образом, профилактика остео­поротического каскада. Остеопоротический каскад предполагает на первом этапе перелом предплечья, повышающий вероятность перелома позвонка в 2 раза, который, в свою очередь, повышает вероятность перелома бедра в 5 раз. Последний повышает вероятность летального исхода в 2 раза.

При лечении пациентов с постменопаузальным остеопорозом важным является проведение базисной терапии — назначение препаратов витамина D и кальция. Такая необходимость продиктована тем, что согласно данным исследований примерно 2 из 3 женщин с остеопорозом не получают достаточного количества витамина D [8].

Функциональным индикатором уровня витамина D является концентрация 25(ОН)D — основ­ного циркулирующего метаболита витамина D, в сыворотке крови. Недостаточность витамина D при этом определяется при концентрации 25(ОН)D >30 нг/мл, а дефицит — 2 раза выше таковой при применении витамина D в сочетании с кальцием при подобных характеристиках профиля безопасности [18]. Кроме того, альфакальцидол в дозе 1 мкг/сут в 2 раза эффективней предупреждает переломы по сравнению с витамином D [19].

Кроме того, применение альфакальцидола у лиц пожилого возраста с низким клиренсом креатинина позволяет статистически достоверно снизить риск падений на 71% по сравнению с плацебо [20].

Воздействие альфакальцидола на регенерацию костной ткани

Различные формы D-дефицита всегда сопровождаются формированием непрочного регенерата, что значительно повышает риск несращивания. Назначение альфакальцидола в дозе 1,0 мкг/сут способствует формированию полноценного регенерата [21]. При этом применение альфакальцидола в послеоперационный период у больных с переломами шейки бедра в дозе 0,5–1,0 мкг/сут сокращает сроки госпитализации и улучшает результаты лечения [22, 23]. Прием альфакальцидола в дозе 1 мкг/сут в при остеосинтезе переломов ускоряет формирование костного регенерата, сокращает сроки лечения. Толщина и МПКТ новообразованного кортикального слоя достоверно увеличиваются [21, 24].

Перспективной сферой применения альфакальцидола является его назначение после операции эндопротезирования тазобедренного сустава с целью предотвращения развития нестабильности ножки эндопротеза и ускорения реабилитации. В этом случае альфакальцидол оказывает действие как на костную ткань — уменьшая проявления остео­пороза и остеопении, так и на мышечную — увеличивая мышечную силу и предотвращая падения. Асептическое воспаление в зоне контакта ножки эндопротеза с костью — одна из важных причин нестабильности эндопротеза. Постоянное применение Альфа Д3-Тева (альфакальцидол) в дозе 0,5–1,0 и 0,75–1,25 мкг/сут после операции в течение 8–12 мес у пациентов с умеренным и высоким риском развития нестабильности эндопротеза со­ответственно позволяет в 83% случаев избежать развития нестабильности и ускоряет реабилитацию пациентов [25].

Применение альфакальцидола при ренальной остеодистрофии

Ренальная остеодистрофия — различные изменения скелета, развивающиеся на фоне нарушения фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Данное заболевание наблюдается у 75–100% пациентов со сниженным клиренсом креатинина (

источник

Кальций, витамин Д и его метаболиты в лечении остеопороза, связанного с длительным применением глюкокортикоидов

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Медицинская клиника Университета Cologne, Германия

В настоящее время существует достаточно много препаратов, способных уменьшить отрицательное влияние глюкокортикоидов (ГК) на костную систему, в то же время менее 10% больных, принимающих ГК, получают адекватное лечение по поводу остеопороза. Врач, назначающий ГК на длительный период, должен определить стратегию лечения остеопороза у каждого конкретного пациента. При этом во внимание следует принять следующие параметры: исходную минеральную плотность кости (МПК), дозу ГК, необходимую для лечения сопутствующего заболевания, наличие в анамнезе болей в спине и/или переломов позвоночника, а также возраст и пол пациента.

Среди препаратов, применяемых для профилактики и лечения остеопороза, выделяют лекарственные средства с низкой, средней и высокой эффективностью. Целью данного обзора явилось определение роли кальция, нативного витамина Д и его активных метаболитов в профилактике и лечении остеопороза, связанного с длительным приемом ГК (стероидного остеопороза).

Для положительного кальциевого баланса необходимо поступление определенного количества кальция с пищей. Кальций необходим для развития скелета и достижения пика костной массы у молодых людей [1]. Он уменьшает физиологическую потерю костной ткани у женщин в менопаузе и улучшает костную плотность в старческом возрасте [2].

Существует небольшое количество работ о влиянии кальция на индуцированную глюкокортикоидами потерю костной ткани. Представляется трудным оценить эффект простого восполнения дефицита кальция, поскольку больные, принимающие ГК, существенно отличаются друг от друга по количеству принимаемого с пищей кальция и витамина Д, по уровню абсорбции кальция в кишечнике, зависимому от возраста, по костному обмену.

В проспективном неконтролируемом исследовании 13 больных с бронхиальной астмой, получавших 15 мг преднизолона в сутки, уже через два месяца на фоне приема 1000 мг кальция в сутки было выявлено значительное снижение экскреции оксипролина с мочой [3]. Возможно, кальций способен подавлять костную резорбцию, которая повышается при умеренном вторичном гиперпаратиреозе, имеющем место на фоне длительного приема ГК. Можно было бы ожидать долговременного положительного эффекта кальция в отношении МПК, но в этом исследовании она не измерялась.

Имеются результаты нескольких проспективных исследований, где проводилось измерение МПК и препараты кальция назначали в контрольной группе. В работе Savbrook c cоавт. [4], например, у 29 больных, получавших только 1000 мг кальция, потеря МПК в поясничном отделе позвоночника составила 4,3%, а в шейке бедра – 2,9% после одного года лечения. В двух исследованиях, проводившихся в течение 1 года, при остеопорозе, связанном с длительным приемом глюкокортикоидов, этидронат назначался по интермиттирующей схеме, а контрольная группа получала плацебо (4 раза в год по 14 дней) или кальций (500 мг в сутки в течение 76 дней). В первом исследовании было выявлено небольшое увеличение МПК в группе пациентов, получавших этидронат, и снижение минеральной костной плотности в группе больных, получавших кальций (в среднем на 3,2% в поясничном отдела позвоночника и на 1,7% в шейке бедренной кости) [5]. Во втором исследовании у больных, получавших кальций, также было зафиксировано снижение МПК на 2,8 и 2,6% в поясничном отдела позвоночника и в шейке бедренной кости соответственнo [6].

Читайте также:  Витамины для глаз сосуд лопнул

Несмотря на результаты исследования, в котором подтвердилось снижение резорбции костной ткани на фоне приема кальция [3], мы считаем, что прием 500–1000 мг кальция в день не способен предотвратить потерю костной ткани на фоне лечения ГК.

Препараты кальция в сочетании с витамином Д

В пилотных исследованиях Hahn с соавт. [7,8] при стероидном остеопорозе использовали комбинацию кальция с нативным витамином Д или его 25–гидроксилированным метаболитом. В течение двух десятилетий считалось, что эта комбинация эффективна при стероидном остеопорозе. В этих работах МПК, измеряемая по лучевой кости, у лиц, получавших такое лечение, была значительно выше, чем у нелеченных пациентов. Доза холекальциферола была достаточно высокой и составила 50000 МЕ 3 раза в неделю в первом исследовании [7]. Во втором исследовании пациенты получали 40–100 мкг 25–гидроксивитамина Д [8]. В каждой из этих работ больным назначали также 500 мг кальция в сутки.

В дальнейших работах с использованием различных дозировок кальция в сочетании с витамином Д положительных эффект этой комбинации в отношении остеопороза не был подтвержден [9–12]. Было отмечено лишь незначительное повышение МПК или незначительная разница костной плотности между группой пациентов, получавших кальций в сочетании с витамином Д и контрольной группой. В различных исследованиях с использованием 500 мг кальция и 400 МЕ витамина Д в качестве «плацебо» также не было выявлено статистически достоверных различий в МПК.

Наиболее показательным среди подобных работ можно считать трехлетнее двойное слепое плацебо–контролируемое исследование, в котором участвовали 62 больных, находящихся на стероидной терапии в течение 1 месяца к моменту его начала. Половина из них получали 50000 МЕ витамина Д в неделю в сочетании с 1000 мг кальция в сутки, другая половина принимала плацебо. Динамика МПК поясничного отдела позвоночника у больных этих двух групп представлена в таблице 1.

Авторы считают, что назначение кальция в сочетании с витамином Д способно предотвратить потерю костной массы в самом начале лечения ГК и неэффективно в лечении уже развившегося стероидного остеопороза [16]. Предполагают, что умеренный эффект от применения кальция в сочетании с витамином Д в течение первого года лечения отмечается у лиц с дефицитом витамина Д. При помощи мета–анализа одиннадцати исследований сделан вывод, что комбинация кальция с витамином Д более эффективна в лечении стероидного остеопороза, чем назначение одного только кальция или при отсутствии терапии вообще [17]. Проблема состоит в том, что этот мета–анализ был проведен на 11 исследованиях, в шести из которых больные получали нативный витамин Д, а в пяти – его активные метаболиты.

Таким образом, в настоящее время нет четких данных о том, что нативный витамин Д (даже в довольно высоких дозах 50000 МЕ в неделю или 7143 МЕ в день) в сочетании с 500–1000 мг элементарного кальция способен предотвратить потерю костной массы в начале лечения ГК или значительно увеличить МПК у лиц со стероидным остеопорозом [18]. Более того, нет очевидных данных о том, что печеночный метаболит 25–гидроксивитамин Д имеет какие–либо преимущества перед нативным витамином Д.

Активные метаболиты витамина Д

Кальцидиол (25–гидроксивитамин Д) гидроксилируется в почках в положении 1 и превращается в 1,25–дигидроксивитамин Д (кальцитриол), самый активный метаболит, который может считаться гормоном. Альфакальцидол – это пролекарство, предшественник кальцитриола, он превращается в кальцитриол, проходя через печень. То есть после приема внутрь альфакальцидол (в отличие от кальцитриола) сразу не может связаться с рецепторами в кишечнике, он действует более медленно, что снижает риск гиперкальциемии. При остеопорозе средняя терапевтическая доза кальцитриола составляет 0,5 мкг в сутки, альфакальцидола – 1,0 мкг в сутки.

Целесообразность применения метаболитов витамина Д

Активные метаболиты витамина Д оказывают влияние на два основных звена механизма развития стероидного остеопороза. Во–первых, они увеличивают всасывание кальция в кишечнике. В исследовании у 20 больных ревматоидным артритом, получавших 5–15 мг преднизолона в сутки, абсорбция кальция в кишечнике измерялась до и после лечения альфакальцидолом или кальцитриолом [19]. Оба активных метаболита вызывали значительное увеличение всасывания кальция в кишечнике и экскреции этого элемента с мочой. Повышение абсорбции кальция в кишечнике приводило к уменьшению вторичного гиперпаратиреоза и нормализации резорбции кости [20]. Во–вторых, активные 1a–гидроксилированные метаболиты витамина Д оказывают прямое стимулирующее влияние на остеобласты [21]. На человеческих остеобласт–подобных клетках были выявлены специфические высоко чувствительные рецепторы к 1,25–гидроксивитамину Д. В соответствии с предполагаемым анаболическим эффектом активных Д–метаболитов, преднизолон и кальцитриол оказывают противоположное влияние на уровень сывороточного остеокальцина.

Таким образом, целесообразность применения метаболитов витамина Д состоит в следующем:

1. Активные метаболиты витамина Д обладают антирезорбтивным действием, уменьшая костный обмен и потерю костной массы на фоне приема ГК.

2. Активные метаболиты витамина Д стимулируют остеобласты, что в некоторой степени способно уменьшить катаболический эффект ГК в отношении костной системы.

3. Альфакальцидол и кальцитриол обладают также противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, что делает их актуальными в лечении больных, принимающих ГК.

Опыт применения кальцитриола в клинической практике

Первое двойное слепое рандомизированное исследование эффективности кальцитриола у 23 больных ревматизмом было проведено в 1984 г. Эти пациенты получали 0,4 мкг кальцитриола в сочетании с 500 мг кальция в сутки, контрольная группа получала только кальций. Между группами не было выявлено статистически значимых различий в МПК диафизов или метафизов лучевой кости в течение 18 месяцев наблюдения [24]. Возможно, это было связано с тем, что МПК измерялась в корковом слое лучевой кости и больные получали достаточно низкую дозу кальцитриола.

Дальнейшее крупное исследование эффективности кальцитриола при стероидном остеопорозе проводилось Sambrook с соавт. [4] у 92 больных ревматоидным артритом. Средняя суточная доза кальцитриола в этом исследовании составила 0,6 мкг, препарат назначался в сочетании с 1000 мг кальция. После 1 года лечения у пациентов измеряли МПК поясничного отдела позвоночника. У лиц, принимавших кальцитриол в сочетании с кальцием, состояние костной ткани значительно улучшилось по сравнению с контрольной группой, получавшей только кальций. При использовании кальцитриола в сочетании с кальцитонином не было выявлено существенных изменений по сравнению с использованием одного только кальцитриола.

В открытом неконтролируемом двухлетнем исследовании 90 пациентов с пересаженной печенью, которые получали лечение ГК и другую иммуносупрессивную терапию, назначение 0,5 мкг кальцитриола в сочетании с 500 мг кальция привело к умеренному увеличению МПК поясничного отдела позвоночника и шейки бедра [25]. Снижение потери костной ткани на фоне приема 0,50– 0,75 мкг кальцитриола было также выявлено у 58 больных после трансплантации сердца или легких [26].

Опыт применения альфакальцидола в клинической практике

В большинстве стран кальцитриол применяется для профилактики и лечения почечной остеодистрофии, в то время как альфакальцидол используется в лечении остеопороза. Альфакальцидол использовался в большинстве исследований по лечению стероидного остеопороза с 1980 года [27–32] у больных с бронхиальной астмой, системной красной волчанкой, после трансплантации почек или сердца. Он оказывал положительное влияние на МПК. Однако в этих исследованиях не представлено четкое разграничение в применении альфакальцидола: когда он назначался для профилактики потери костной массы в самом начале приема ГК и когда он применялся уже для лечения стероидного остеопороза. В проспективном исследовании 41 больного с различными сопутствующими заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, бронхиальная астма), которым был назначен альфакальцидол в дозе 0,25–1,0 мкг в сочетании с кальцием, через год от начала лечения выявлено, что потеря минеральной костной плотности в поясничном отделе позвоночника составила 4,4% у пациентов, принимавших кальций, и только 0,5% в группе принимавших альфакальцидол.

Недавно были опубликованы результаты большого проспективного плацебо–контролируемого исследования, целью которого была оценка эффективности альфакальцидола в профилактике потери костной массы на фоне приема высоких доз ГК [34]. В исследование были включены 145 больных, получавших ГК в стартовой дозе более 30 мг в сутки не более чем за 15 дней до начала исследования. За 24 месяца до начала стероидной терапии эти пациенты были разделены на группы, одна из которых должна была получать альфакальцидол в дозе 1 мкг, а другая – плацебо в течение 12 месяцев. Пациенты обеих групп получали 405 мг элементарного кальция в сутки. Средний возраст больных составил 57 лет, соотношение мужчины:женщины было равно 39:61%. Средняя доза преднизолона составила 46,6 и 43,6 мг/сут в двух группах соответственно. Из 107 больных, включенных в исследование, только семидесяти одному (38, принимавших альфакальцидол и 33, получавших плацебо) были проведены исследования МПК поясничного отдела исходно, через 3, 6 и 12 месяцев. Через 6 месяцев МПК снизилась на 2,11% в группе принимавших альфакальцидол и на 4% в группе принимавших плацебо. На рисунке 1 показана динамика МПК поясничного отдела позвоночника через 12 месяцев после начала лечения.

Читайте также:  Алфавит витамины для женщин кормящих

Рис. 1. Динамика МПК поясничного отдела позвоночника после лечения альфакальцидолом или плацебо у больных, получавших длительно высокие дозы ГК

Несмотря на высокую стартовую дозу преднизолона прием 1 мкг альфакальцидола в сочетании с кальцием в течение 1 года предотвращает потерю костной массы. Авторы пришли к выводу, что альфакальцидол – эффективное и безопасное средство для профилактики потери костной массы в поясничном отделе позвоночника, вызванной приемом глюкокортикоидов. При длительном применении альфакальцидола не отмечено серьезных побочных эффектов, например, гиперкальциурии.

Сравнение нативного витамина Д и активного метаболита витамина Д

Ранее часто проводились дискуссии о том, что следует применять у больных с нормальной функцией почек: дорогие активные метаболиты витамина Д или дешевый нативный витамин Д. Нативный витамин Д показан лицам с дефицитом этого витамина. Особенно эффективно его применение в популяции стариков. Возмещение дефицита витамина Д – это не лечение, а диетическая рекомендация. При пероральном приеме нативного витамина Д уровень кальцитриола никогда не переходит верхнюю границу нормы, поскольку превращение 25–ОН–витамина Д в почках в активный гормон 1,25–(ОН)2–витамин Д регулируется механизмом отрицательной обратной связи. Это означает, что если у больного нет дефицита витамина Д, то эффекта в лечении можно достигнуть только при использовании активных метаболитов витамина Д.

Francis с соавт. [36] изучали влияние 0,5 мкг альфакальцидола и 500–1000 МЕ витамина Д2 на абсорбцию кальция в кишечнике и на ремоделирование кости у 49 страдающих остеопорозом женщин в постменопаузе (средний возраст 69 лет). После 3 месяцев лечения альфакальцидолом отмечено повышение фракционной абсорбции 45 Са (p Рис. 2. Динамика МПК в поясничном отделе позвоночника (p

Мы зафиксировали только два случая умеренной транзиторной гиперкальциурии, которая не требовала снижения дозы препарата. В конце исследования 12 свежих переломов позвоночника было диангостировано у 10 больных из группы А и 21 у 17 пациентов из группы В (различия недостоверны). В группе принимавших альфакальцидол отмечено статистически достоверное уменьшение болей в спине по сравнению с группой, получавшей нативный витамин Д.

Таким образом, альфакальцидол более предпочтителен для лечения стероидного остеопороза у женщин и мужчин по сравнению с нативным витамином Д.

На основании анализа литературы и собственного опыта можно сделать вывод о том, что:

1. Приема 500–1000 мг кальция недостаточно, чтобы предотвратить потерю костной массы у больных, длительно получающих ГК.

2. Витамин Д в сочетании с кальцием способен умеренно снизить потерю костной массы на фоне лечения ГК (особенно в течение первого года и у лиц с дефицитом витамина Д).

3. Активные метаболиты витамина Д кальцитриол (0,5 мкг в сутки) и альфакальцидол (1,0 мкг в сутки) эффективны для профилактики и лечения стероидного остеопороза. В указанных дозах они не вызывают серьезных побочных эффектов.

4. При уже диагностированном стероидном остеопорозе сочетание витамина Д с кальцием может быть использовано в качестве базовой терапии, а также может применяться вместе с другими видами лечения (например, гормональной заместительной терапией, фторидами, кальцитонином, бисфосфонатами).

По материалам Giustina A., Angeli A., Canalis E., Manelli F. (eds): Glucocorticoid–Induced Osteoporosis. Front Horm Res, Basel, Kanger, 2002, vol. 30, pp. 127–135

источник

Метаболизм костной ткани и остеопороз

Рассмотрены подходы к выбору средств для профилактики и лечения потерь костной ткани, восстановления ее структуры и качества. Применяемый препарат должен способствовать синтезу коллагена, формированию костного матрикса, его минерализации и, соответственно

Approaches to selecting the methods of prevention and treatment of bone tissue losses, restoration of its structure and quality, were considered. The used preparation must contribute to collagen synthesis, formation of bone matrix, its mineralization, and, respectively, increase of the bone density and strength.

Остеопороз (ОП) — прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники (качества) костной ткани, что приводит к хрупкости костей и повышению риска переломов. ОП — самое распространенное заболевание костной ткани: остеопоротические переломы отмечается у половины всех женщин, находящихся в периоде постменопаузы, а также у мужчин старших возрастных групп [1]. Очевидно, что рано начатые активные профилактические мероприятия у значительной части населения могут существенно повлиять на распространенность, прогрессирование и исходы заболевания, а также снизить риск переломов. В связи с этим изучение различных лекарственных препаратов и методов, применяемых для профилактики ОП, приобретает особый смысл.

Кость — специализированная разновидность соединительной ткани, состоящая из клеток и межклеточного вещества. В течение всей жизни основные функции костной ткани, такие как жесткость и гибкость, снижаются, поскольку с возрастом наблюдаются повреждение матрикса и потеря минералов. В противовес указанным проявлениям, в кости осуществляется ремоделирование — процесс, направленный на самостоятельное обновление и сохранение скелета как структурного и функционального органа.

Основными клетками костной ткани, функциями которой регулируется гомеостаз кости, являются остеобласты, остеокласты и остеоциты. Основной функцией остеобластов является создание органического межклеточного матрикса кости, остеоида. Остеобласты синтезируют и выделяют в окружающую среду фибриллы коллагена, протеогликаны и гликозаминогликаны. Наряду с этим остеобласты активно синтезируют и выделяют во внеклеточное пространство значительное количество глицерофосфолипидов, способствующих связыванию Ca 2+ и участвующих в процессах минерализации. Клетки сообщаются между собой через десмосомы, которые позволяют проходить Ca 2+ и цАМФ. Они также обеспечивают непрерывный рост кристаллов гидроксиапатитов и выступают в качестве посредников при связывании минеральных кристаллов с белковой матрицей.

В ходе формирования кости некоторые остеобласты оказываются замурованными в толщу матрикса и становятся остеоцитами. Остеоциты контактируют друг с другом через отростки, являются основными компонентами в сформировавшейся костной ткани. Основная функция остеоцитов — поддержание нормального состояния костного матрикса и баланса кальция и фосфора в организме.

Остеокласты — клетки, выполняющие функцию разрушения кости; развиваются из стволовой кроветворной клетки и являются специализированными макрофагами. В процессе ремоделирования кости резорбтивный стимул запускает процесс привлечения остеокластов к участку кости. Прикрепившись к кости, остеокласты продуцируют множество протеолитических ферментов и формируют полость в кальцинированном матриксе. Таким образом, они осуществляют непрерывный процесс резорбции и обновления костной ткани, обеспечивая необходимый рост и развитие скелета, структуру, прочность и упругость.

Важнейшим компонентом костной ткани является межклеточное вещество — уникальный комплекс органических и неорганических компонентов, заполняющих пространство между клетками. Минерализованный матрикс костной ткани поддерживает структуру скелета и под координирующим влиянием остеобластов и остеокластов обеспечивает резервуар как ионов, так и факторов роста, которые высвобождаются в процессе метаболизма.

Органический межклеточный матрикс костной ткани представлен семейством коллагеновых белков. Состав кости необычен тем, что фактически в ней представлен только коллаген I типа (90%), хотя наряду с коллагеном I типа в кости все же присутствуют следы других типов коллагена, таких как V, XI, XII. Скорее всего, что эти типы коллагена принадлежат другим тканям, которые и находятся в костной ткани, но не входят в состав костного матрикса. Например, коллаген V типа обычно обнаруживается в сосудах, которые пронизывают кость. Коллаген XI типа находится в хрящевой ткани и может соответствовать остаткам кальцифицированного хряща. Коллагеновые фибриллы в кости строго ориентированы в соответствии с распределенной функциональной нагрузкой на кость, что обеспечивает упругость и эластичность кости. Веретенообразные и пластинчатые кристаллы гидроксиапатита находятся на коллагеновых волокнах, в их пределах и в окружающем пространстве. Как правило, они ориентированы в том же направлении, что и коллагеновые волокна.

Неколлагеновая часть матрикса (10%) представлена основным веществом (витамин К-зависимыми глютамилпротеинами (остеокальцином), матричными протеинами, остеопонтином, остеонектином, фибронектином, фосфопротеидами, сиалопротеидами, а также протеогликанами).

Минеральные вещества, которыми пропитан органический матрикс, представлены главным образом кристаллами гидроксиапатита Ca10(PO4)6(OH)2. Кроме того, в кости обнаружены ионы Mg 2+ , Na + , K + , SO4 2- , HCO 3- , гидроксильные и другие ионы, которые могут принимать участие в образовании кристаллов.

Важно подчеркнуть, что ОП является результатом уменьшения органического матрикса кости, а вовсе не плохой кальцификацией костной ткани. При ОП существенно снижается скорость образования остеоида, необходимого для формирования кости. Поэтому при планировании профилактических мероприятий чрезвычайно важно учитывать потенциальную возможность препаратов, наряду с адекватной минерализацией, оказывать влияние на синтез органического матрикса.

Разумеется, качественная структура и прочность кости, ее эффективное функционирование и своевременное самообновление возможны лишь при адекватной обеспеченности макро- и микроэлементами, которые, подобно кальцию и витамину D, принимают непосредственное участие в биохимических процессах костной ткани [2–5]. Магний, медь, цинк, марганец, бор, являясь кофакторами ферментов, регулируют синтез костного матрикса, его минерализацию, а также равномерный рост, гибкость и прочность костной ткани. Известно, что дефицит этих веществ замедляет формирование костной массы в детстве и подростковом возрасте, способствует ее ускоренной потере в пожилом возрасте. Соответственно, дефицит любого из известных минеральных веществ в организме препятствует успешной терапии и профилактике нарушений структуры кости [6, 7].

Читайте также:  Какие травы содержат витамин к

Одним из основных минералов, играющих важную роль в формировании и поддержании структуры костной ткани, является кальций. Поскольку кальций не производится в организме, то для поддержания оптимальной концентрации он должен регулярно поступать извне. Причем желательно, чтобы его поступление в организм обеспечивалось за счет натуральных молочных продуктов, молока и его производных (кефира, простокваши, ряженки, йогурта, творога, сыра). Вместе с тем биодоступность кальция из пищи составляет порядка 30%, причем с высокой индивидуальной вариабельностью. Более того, у лиц пожилого возраста нередко имеет место непереносимость молочных продуктов, связанная со снижением концентрации лактазы в желудочном соке, что приводит к низкому потреблению кальция.

Согласно эпидемиологическим исследованиям, среди женщин в возрасте старше 45 лет, проживающих в мегаполисах, непереносимость молока встречается с частотой 25,0–34,0%. При этом достаточное потребление кальция с продуктами питания имеет место менее чем у 5% женщин [8]. Фактически содержание кальция в пищевом рационе постменопаузальных женщин не соответствует рекомендованным нормам. Очевидно, что обеспечение должного уровня потребления кальция возможно лишь при условии дополнительного регулярного назначения медикаментозных препаратов.

Витамин D — основной регулятор активной абсорбции кальция в организме. Витамин D относят к группе жирорастворимых витаминов. Хотя в отличие от всех других витаминов он биологически не активен. В активную, гормональную, форму он превращается за счет двухступенчатой метаболизации в организме и оказывает многообразные биологические эффекты за счет взаимодействия со специфическими рецепторами, локализованными в ядрах клеток тканей и органов. Другое дело — активный метаболит витамина D. Он действует как истинный гормон, хотя в научной литературе его традиционно называют витамином D [9, 10].

Природная форма витамина D — витамин D2 (эргокальциферол) поступает в организм человека в относительно небольших количествах — не более 20–30% от потребности. В основном из злаковых растений, рыбьего жира, сливочного масла, маргарина, молока, яичного желтка и др. В организме витамин D2 метаболизируется с образованием производных, обладающих сходным с метаболитами витамина D3 действием.

Еще одна природная форма витамина D — витамин D3, или холекальциферол, является ближайшим аналогом витамина D2, но его синтез мало зависит от поступления извне. Холекальциферол образуется в организме позвоночных животных, в том числе амфибий, рептилий, птиц и млекопитающих, в связи с чем играет значительно бóльшую роль в процессах жизнедеятельности человека, чем поступающий в небольших количествах с пищей витамин D2. В организме витамин D3 образуется из находящегося в дермальном слое кожи предшественника (7-дегидрохолестерина) под влиянием коротковолнового ультрафиолетового облучения спектра В (УФ–В/солнечного света, длина волны 290–315 нм) при температуре тела в результате фотохимической реакции раскрытия В-кольца стероидного ядра и термоизомеризации, характерной для секостероидов [9, 10].

В последующем поступивший с пищей и/или образовавшийся в организме в процессе эндогенного синтеза витамин D подвергается реакции 25-гидроксилирования в печени. Важно, что гидроксилирование витамина D3 в печени представляет собой полностью субстратзависимый процесс, который протекает весьма быстро и ведет к повышению уровня 25(ОН)D в сыворотке крови. Уровень этого вещества отражает как образование витамина D в коже, так и его поступление с пищей, в связи с чем может использоваться как маркер статуса витамина D [9, 10].

Вторая реакция гидроксилирования 25(ОН)D, с образованием наиболее важной, качественно и количественно значимой активной гормональной формы — 1a,25-дигидроксивитамина D3 (1α,25(ОН)2D3), называемой также D-гормоном, кальцитриолом, протекает уже в основном в почках, в клетках проксимальных отделов канальцев коры почек при участии фермента 1α-гидроксилазы (CYP27В1). Этот процесс строго регулируется рядом эндогенных и экзогенных факторов. Во-первых, регуляция синтеза 1a,25(ОН)2D3 в почках является непосредственной функцией паратиреоидного гормона (ПТГ), на концентрацию которого в крови, в свою очередь, по механизму обратной связи оказывают влияние как уровень самого активного метаболита витамина D3, так и концентрация кальция и фосфора в плазме крови. Во-вторых, активация синтеза 1a-гидроксилазы и реакции 1a-гидроксилирования зависит от половых гормонов (эстрогенов и андрогенов), кальцитонина, пролактина, гормона роста (через ИПФР-1) и др. В-третьих, ингибирующее влияние на активность 1a-гидроксилазы оказывают глюкокортикостероидные гормоны, 1α,25(ОН)2D3 и ряд его синтетических аналогов. Фактор роста из фибробластов (FGF23), секретируемый в клетках кости, вызывает образование натрий-фосфат-котранспортера, который действует в клетках почек и тонкого кишечника, оказывает тормозящее влияние на синтез 1,25-дигидроксивитамина D3. На метаболизм витамина D оказывают влияние и некоторые лекарственные средства, например, противоэпилептические препараты.

Основными реакциями, в которых участвует D-гормон, являются абсорбция кальция в желудочно-кишечном тракте и его реабсорбция в почках. D-гормон усиливает кишечную абсорбцию кальция в тонком кишечнике за счет взаимодействия со специфическими РВD. Об эффективности данного механизма свидетельствует тот факт, что без участия витамина D лишь 10–15% пищевого кальция и 60% фосфора абсорбируются в кишечнике. Взаимодействие между 1a,25-дигидроксивитамином D3 и РВD повышает эффективность кишечной абсорбции Са 2+ до 30–40%, т. е. в 2–4 раза, а фосфора — до 80%. Сходные механизмы действия D-гормона лежат в основе осуществляемой под его влиянием реабсорбции Са 2+ в почках.

В костях 1α,25(ОН)2D3 связывается с рецепторами на кость-формирующих клетках — остеобластах, вызывая повышение экспрессии ими лиганда рецептора активатора ядерного фактора кВ (RANKL). Рецептор-активатор ядерного фактора кВ (RANK), являющийся рецептором для RANKL, локализованным на преостеокластах, связывает RANKL, что вызывает быстрое созревание преостеокластов и их превращение в зрелые остеокласты. В процессах костного ремоделирования зрелые остеокласты резорбируют кость, что сопровождается выделением кальция и фосфора из минерального компонента (гидроксиапатита) и обеспечивает поддержание уровня кальция и фосфора в крови. В свою очередь, адекватный уровень кальция (Са 2+ ) и фосфора необходим для нормальной минерализации скелета [11–13].

Многочисленные исследования показали, что назначение препаратов кальция и/или витамина D способствует уменьшению потери костной ткани [14–19]. У женщин в поздней постменопаузе с низким употреблением пищевого кальция прием кальция предотвращает потерю костной ткани в позвоночнике [20, 21]. В свою очередь, назначение добавок кальция лицам старше 60 лет приводит к снижению потери костной массы в области бедра среди белых мужчин и женщин в возрасте моложе 72 лет [22]. Эффект назначения цитрата кальция на минеральную плотность кости (МПК) у женщин в раннем (до 5 лет) и среднем (от 5 до 10 лет) постменопаузальном периоде в течение двух лет проявлялся в виде прироста МПК в поясничном отделе на 1%, наряду со значимым снижением МПК на 2,4% в группе, получавшей плацебо [23]. Метаанализ 9 рандомизированных клинических исследований с общей выборкой более 50 тыс. человек, в 6 из которых сравнивалось комбинированное лечение витамином D (400 или 700–800 МЕ/сут) и кальцием с группами плацебо или без лечения, продемонстрировал достоверное снижение риска перелома бедра на 18% (RR 0,82 [95% ДИ 0,71–0,94], р = 0,0005) и риска внепозвоночных переломов на 12% (RR 0,88 [95% ДИ 0,78–0,99], р = 0,036) в группах, получавших комбинированную терапию, по сравнению с группами без добавок [24]. В исследованиях, где применялся витамин D в дозе 700–800 МЕ/сут, эффект на риск перелома бедра был выше, чем при приеме 400 МЕ (21% и 18% соответственно). Соответственно, в исследованиях, в которых пациенты получали только витамин D или плацебо (4 РКИ с общей численностью 9083 пациента), не было получено снижения риска внепозвоночных переломов как при применении дозы 400 МЕ (RR 1,14 [95% ДИ 0,87–1,49]), так при использовании 700–800 МЕ (RR 1,04 [95% ДИ 0,75–1,46]), что подтверждает ранее представленные данные о том, что витамин D без добавления кальция не снижает риск переломов [24].

Магний

Известно, что 60–65% магния находится именно в скелете и от обеспеченности костей магнием зависит обмен кальция и витамина D. Являясь структурным компонентом значительного числа ферментов, магний образует кристаллы с фосфатами, принимает участие в росте и стабилизации кристалла гидроксиапатита — структурной единицы минерального компонента костной ткани [25, 26]. Магний регулирует секрецию паратгормона (ПГ), повышает чувствительность клеток-мишеней к ПГ и витамину D, стимулирует действие кальцитонина. Длительное во времени нарушение соотношения Mg/Ca в сторону дефицита магния сопровождается замедлением обменных процессов в кости. Специальные магний-дефицитные диеты, сопровождающиеся уменьшением сывороточной концентрации магния, способствуют системной потере костной массы, снижению толщины надкостницы, характерным изменениям провоспалительных маркеров и маркеров резорбции кости. Уже по истечении достаточно короткого срока (4 недели), магний-дефицитная диета приводит к значимому снижению содержания минеральных веществ кости (р

М. И. Шупина, кандидат медицинских наук
Г. И. Нечаева 1 , доктор медицинских наук, профессор
Д. В. Шупин
Е. В. Надей
А. А. Семенкин,
доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

источник